ПАТОГЕНЕЗ - Сахарный диабет

В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.

Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копенгагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:

    - антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают - клетки и приводят к высвобождению антигена - клеток; с другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т. е. происходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является - интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами; - макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию a-клеток островков Лангерганса; - под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: - интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО); - a-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции a-клеток островков Лангерганса. Кроме того, a-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на - клетках островков, a-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный круг деструкции новых a-клеток.

Лондонская модель деструкции - клеток (Воttazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т. е. не свойственную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на - клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в лондонской модели деструкции - клеток. Механизм повреждения - клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 - клетках индуцируется влиянием ФНО и - интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. - клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструкции - клеток. В последнее время важное значение в деструкции - клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в - клетках островков Лангерганса и непосредственно в - клетках образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.

Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.

В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обусловленное снижение способности - клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. - клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации - клеток. В норме регенерация - клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

В современной диабетологии предполагается следующая стадийность развития ИЗСД.

Первая стадия - генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.

Вторая стадия - инициация аутоиммунных процессов в - клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия - клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма.

Третья стадия - стадия активных иммунологических процессов с образованием антител к - клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.

Четвертая стадия - прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

Пятая стадия - клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% - клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.

У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания ("медовый месяц диабетика"). Ее длительность и выраженность зависит от степени повреждения - клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирусных инфекций.

Шестая стадия - полная деструкция - клеток, полное отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь становится необходимой.

Похожие статьи




ПАТОГЕНЕЗ - Сахарный диабет

Предыдущая | Следующая