Гормоны - продукты внутрисекреторной деятельности поджелудочной железы - Изменение при сахарном диабете

Люди впервые получили инсулин в 1921 году из поджелудочной железы собак Бантинг и Бест приготовили экстракт. В кристаллическом виде в 1926 году Sanger определил аминокислотный состав инсулина - первого белка, последовательность которого была полностью расшифрована. В 1965 году Katsogonnis сумел осуществить химический синтез инсулина. В 1969 году с помощью методик ретгенодифракции была определена трехмерная структура инсулина. Steiner в 1967 году обнаружил проинсулин - биологический предшественник инсулина более крупного размера. Проинсулин синтезируется на рибосомах грубой эндоплазматической сети. Проинсулин состоит из трех пептидных цепей (А, В и С). А - и В - цепочки соединены дисульфидными мостиками, С - пептид связывает А - и В - цепи.

Молекулярный вес проинсулина 900 дальтон. Синтезированный проинсулин поступает в аппарат Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов расщепляется на молекулы С - пептиды с молекулярным весом 3000 и молекулы инсулина с молекулярным весом 6000. А - цепь инсулина состоит из 21 аминокислотного остатка, В - цепь - из 30, а С - пептид из 27-33. Из аппарата Гольджи (пластинчатый комплекс) инсулин, С - пептид и частично проинсулин поступают в везикулы, где первый связывается с цинком и депонируется в кристаллическом состоянии. Под влиянием различных стимулов везикулы продвигаются к цитоплазматической мембране и путем эмиоцитоза освобождают инсулин в растворенном виде в прекапиллярные пространства (Старкова Н. Т., 1991). Среди различных факторов, способных стимулировать секрецию инсулина, наиболее важным с физиологической точки зрения является глюкоза. Это находит свое отражение в том, что ежемоментные колебания уровня инсулина в плазме повторяют колебания содержания глюкозы в ней.

Существуют две альтернативные теории, одна из которых исходит из роли метаболизма глюкоза в островковых клетках, а другая - из взаимодействия молекул глюкозы с мембранным рецептором - "глюкорецептором". В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения:

Метаболизируемые сахара (гексозы или триозы) являются более мощными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые углеводы (моннозы); 2) глюкоза увеличивает концентрацию интермедиатов гликолеза в островковых клетках; 3) вещества угнетающие метаболизм глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), припятствуют секретеции

Инсулина.

С другой стороны, имеются наблюдения, результаты которых свидетельствуют в пользу существования механизма распознавания глюкозы за счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептор), в следствие чего, запускается "процесс высвобождения" инсулина (Zawalich W. S., 1979). В механизме, с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию инсулина может принимать участие увеличения в клетке уровня НАД * Н и НАДФ * Н, равно как и концентрации Н + (Molaise W. J. et all, 1979).

Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухфазность. Начальный быстрый "всплеск секреции" начинается в пределах 1 мин. после введения глюкозы, достигает максимума в пределах 2 мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спустя 5-10 мин. после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение последующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ингибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили предположить, что в В - клетке содержится два пула инсулина (Polte D. H. et all 1969).

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и секрецию инсулина обладают аминокислоты (аргинин, лейцин), глюкогон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочной ингибиторной полипептид, нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, В - адреностимуляторы, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адренокортекотропный гормон. Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипогликемия, соматостатин никотиновая кислота, диазоксид, А - адреностимуляция, фепитоин, фенотиазины.

Инсулин в крови находится в свободном (иммуннореактивный инсулин; ИРИ) и связанном состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтрансферазы и глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), протеолитических ферментов (в жировой ткани). Проинсулин и С - пептид также подвергаются деградации в печени, но значительно медленнее.

Инсулин является анаболическим гормоном, усиливающим синтез углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира (Старкова Н. Т., 1991). Осуществляет утилизацию, метаболизм и "кладирование" поступающих в организм пищевых веществ. Он также участвует в процессах роста и дифференциации тканей. Ниже представлены основные биологические эффекты инсулина:

Углеводный обмен

Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью

Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами

Повышение фосфорилированной глюкозы

Усиление гликолиза

Уменьшение глюконеогинеза

Уменьшение гликогенолиза

Жировой обмен

Повышение липогинеза

Повышение активности липопротеиновой липазы

Увеличение синтеза жирных кислот

Увеличение образования глицерофосфата

Увеличение этерификации жирных кислот в триглицериды

Уменьшение липолиза

Уменьшение кетогинеза

Белковый обмен

Увеличение анаболизма белка

Увеличение поглощения аминокислот

Увеличение синтеза белка

Уменьшение катаболизма белка

Обмен нуклеиновых кислот

Увеличение синтеза нуклеиновых кислот

Увеличение синтеза РНК

Увеличение синтеза ДНК (Балаболкин М. И., 1994)

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4-5 мин.

Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извлекает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж. Как отмечалось, после связывания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и локализуется в лизосомах - месте средоточения в клетке разнообразных ферментов разрушения. Обнаружены по меньшей мере 2 фермента с инсулиндеградирующей активностью. Одним из них является глутотион-инсулинтрансгидрогеназа - восстанавливающий фермент, который расщепляет дисульфидный связи, высвобождая интактные А - и В - цепи.

Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщепляя пептидные связи (Duckworth W. C. et all, 1980).

В почках происходит распад 15-20% инсулина. Почечный клиренс инсулина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглощение инсулина в почках может снижаться до 9% (Rabkin R. et all, 1970).

А - клетки синтезирует глюкагон. В островках поджелудочной железы человека они распределяются по всей площади островка. Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M. A.Lane еще в 1907 году, но только в 1962 G. Baum и Coubi с помощью прямой флюоресценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками. S. H.Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкагона, W. W. Bromer с соав. (1957) определили последовательность аминокислотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. Оказалось, что молекула представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислотных остатков, в которой N - концевой аминокислотой является гистигин, а C - концевой треонин. Молекулярная масса глюкагона 3485, изоэлектрическая точка 6,2 (Балаболкин М. И., 1994). В отличии от инсулина глюкагон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов млекопитающих.

Местом биосинтеза глюкагона являются А - клетки островков Лангерганса. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вначале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона), молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен гликогенолитической активности. После расщепления этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул в А - клетки выделяется в процессе экзоцитоза, который аналогичен таковому для инсулина.

У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах. Таким образом, относительно постоянный уровень глюкагона отличается от уровня инсулина, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи тили даже при еще меньших изменениях (100-200 мг/л) содержание глюкозы в крови. Основными физиологическими стимулами секреции глюкагона у здорового человека служит белковая пища, инфузия аминокислот или физическая нагрузка, особенно если она велика или длительна (Sherwin R. S. et all, 1977).

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Наоборот снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы(Сherring-ton A. D. et all, 1976). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей, обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Однако само по себе повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогликемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции глюкозы на стабильном уровне. Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержание глюкагона можно предположить, что глюкагон в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии главным образом при потреблении мяса. Секрецию глюкагона регулируют глюкоза, аминокислоты, гастроинтерстинальные гармоны и симпатическая нервная система. Угнетают продукцию глюкагона соматостатин, гипергликемия, повышенный уровень свободных жирных кислот в крови. Содержание глюкагона в крови повышается при декомпенсированном сахарном диабете, глюкагономе. Инактивируется он преимущественно в печени и почках путем расщепления на неактивные фрагменты под влиянием ферментов карбоксипептидазы, трипсин, хемотрипсина и др. (Зефирова Г. С., 1991).

Основной механизм действия глюкагона характеризуется увеличением продукции глюкозы печенью путем стимуляции его распада и активации глюконеогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами мембраны гепатоцитов и активирует фермент аденилацитазу, которая стимулирует образование цАМФ. При этом происходит накопление активной формы фосфорилазы, участвующей в процессе глюконеогинеза. Кроме того, подавляется образование ключевых гликолитических ферментов и стимулируется выделение энзимов, участвующих в процессе глюконеогинеза.

Другая глюкозозависимая ткань - жировая. Связываясь с рецепторами адиоцитов с образованием глицерина и свободных жирных кислот. Этот эффект осуществляется путем стимуляции цАМФ и активации гармончувствительной липазы. Усиление липолиза сопровождается повышением в крови свободных жирных кислот, включением их в печень и образованием кетокислот. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, что способствует увеличению сердечного выброса, расширению артериол и уменьшению общего периферического сопротивления, уменьшает агрегацию тромбоцитов, секрецию гастрина, панкреозимина и панкреотических ферментов. Образование инсулина, соматотропного гормона, кальцитопеина, катехоламинов, выделение жидкости и электролитов с мочой под влиянием глюкагона увеличивается (Зефирова Г. С., 1991).

В отличие от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плазме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гиперсекреции (Sherwin R. S. et all, 1977).

Ю. П.Алексеев и А. Х.Мирхаджаев в 1978 году выдвигали гипотезу, согласно которой сахарный диабет является бигормональным заболеванием, возникающим вследствие отсутствия инсулина и избытка глюкагона. Усиленная продукция кетоновых тел при диабетическом кетоацидозе также приписывается избытку глюкагоном. Всевозможные исследования положили начало изучению биохимическим и физиологическим взаимоотношениям между инсулином и глюкагоном в регуляции продукции сахара печенью путем гликогенолиза и глюконеогенеза. Введение глюкагона стимулирует многие метаболические процессы, включая гликогенолиз, глюконеогенез и избирательное образование глюкозы. Levine R. впервые было показано, что инсулин является гормоном обеспечивающим приток глюкозы из внеклеточного пространства, тогда глюкагон главным образом влияет на ее поступление в это пространство (Levine R., 1972). Очевидно, если концентрация глюкозы во внеклеточном пространстве остается постоянной во время колебаний ее потока, то это является следствием как равного поступления глюкозы в это пространство, так и равного ухода из него. Подобное равновесие возможно лишь в условиях тесного взаимодействия А - и В - клеток.

Гипотеза о бигормональном нарушении при сахарном диабете была привлечена для объяснения развития диабетического кетоацидоза. Это обус-ловлено тем, что глюкагон стимулирует ферментотивную систему карнитин-ацилтрансферазы, ускоряет окисление с образованием кетоновых тел (McCarry G. D., 1985). То, что глюкагон активно участвует в развитии диабетического кетоацидоза подтверждают клинические наблюдения, в которых введение соматостатина предупреждало возникновение кетоацидоза у инсулинозависимых больных (Serich G. E. et all, 1975).

D-Клетки секретирующие соматостатин имеют в своей цитоплазме гранулы, которые несколько крупнее, чем в А - и В - клетках, но менее плотные. В 1973 году в лаборатории, руководимой R. Guillimin, из гиполямуса овец был изолирован пептид, названный соматостатином, угнетавший спонтанное высвобождение СТГ. В том же году был осуществлен синтез этого пептида. Соматостатин является тетродекопептид с молекулярным весом 1600, состоящий из 13 аминокислотных остатков. Необычное распределение D-клеток в организме, а именно их распределение среди других экзокринных и эндокринных клеток, в нервных окончаниях, синоптических пузырьках, поджелудочной железе, желудочно-кишечном трате, щитовидной железе, сетчатке, является морфологической основной для повсеместного действия соматостатина. Биологическая роль соматостатина заключается в подавлении секреции СТГ, АКТГ и ТТГ, гастрина, глюкагона, инсулина, метиллина, ренина, секретина, вазоактивного желу - дочного пептида, желудочного сока, панкреатических ферментов и электролитов. Он понижает абсорбцию ксилизы, сократимость желчного пузыря, кровоток внутренних органов, перистальтику кишечника, а также уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных окончаний и электровозбудимость нервов. Период полураспада парентериально введенного соматостатина составляет 1-2 мин., что позволяет рассматривать его как гормон и нейротрансмиттер. Многие эффекты соматостатина опосредуются через его влияние на вышеперечисленные органы и ткани. Механизм же его действия, с помощью которого соматостатин влияет на секрецию инсулина, противоречивость имеющихся данных пока не позволяет решить, снижает ли соматостатин концентрацию цАМФ в В-клетках, изменяет его приток кальция или увеличивает А-адренергическую активность (Gerich J. E. et all, 1978).

В островке поджелудочной железы человека РР - клетки обнаруживают по его периферии и, кроме того, в паренхиме около протоков малого и среднего калибра.

Панкреотический полипептид (РР) был выделен J. Kammel и соав. в 1968 из поджелудочной железы цыплят. Молекула РР состоит из 36 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200. РР угнетает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы и способствует релаксации желочного пузыря. Это позволяет предположить, что РР как бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает задержку желчи до следующего приема пищи (Балаболкин М. И., 1994).

В 1984 был очищен и идентифицирован амилин или амилоидный полипептид островков поджелудочной железы. Предполагают, что амилоидный белок островков является местным секреторным продуктом, участвующим в патогенезе сахарного диабета 1 типа. K. H.Gohnson с соав. (1991) установили, что амилин локализуется в секреторных гранулах В-клетках и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на введение глюкозы или других веществ (Fehmann H. S. et all, 1990).

Изучая механизм влияния амилина на углеводный обмен, T. G.Rink и соав. установили, что инсулин и амилин влияют на цикл Кори. Если инсулин стимулирует накопление периферических запасов гликагона, то амилин стимулирует как глинеогенез, так и гликолиз. В скелетных мышцах амилин снижает скорость поглощение глюкозы и накопление гликогена, увеличивает гликогенолиз. При этом активность фосфорилазы увеличивается в 2 раза, а стимуляция гликогенолиза осуществляется через цАМФ - независимую протеинкиназу (Балаболкин М. И., 1994).

Похожие статьи




Гормоны - продукты внутрисекреторной деятельности поджелудочной железы - Изменение при сахарном диабете

Предыдущая | Следующая