Церулоплазмин как представитель реактантов острой фазы - Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях

Одним из представителей РОФ третьего эшелона является Цп - исключительно активный гликопротеин 2 - глобулиновой фракции сыворотки крови человека и высших позвоночных (148).

Цп кодируется геном СР, находящимся на хромосоме 3 (3q25) и содержащим 19 экзонов. Локус Цп принадлежит к одной группе сцепления с локусом трансферрина (418). Цп имеет довольно высокую гомологию с факторами свертывания V (1q2/F5) и VIII (Xq28/F8C). Предполагают, что все 3 белка являются членами одного и того же мультигенного семейства (146, 147, 149, 242, 442).

Основным местом синтеза Цп являются мембранно - связанные полисомы гепатоцитов (7). Кроме того, Цп может синтезироваться в клетках моноцитарного происхождения: ИФН индуцирует синтез церулоплазминовой мРНК и белка в моноцитах (341). Синтез и секреция Цп гепатоцитами регулируется ионами меди, а индуктором синтеза выступает ИЛ - 6 (7, 216).

Молекула зрелого Цп массой 132 кДа состоит из одной полипептидной цепи, включающей 1046 аминокислотных остатков (8, 147, 408), в которой выделены 6 структурно - функциональных доменов (354, 355, 368, 377, 386, 444). Цп - типичный гликопротеин, на долю углеводного компонента приходится около 8% массы молекулы. Он представлен 9 олигосахаридными цепями, которые содержат глюкозамин, галактозу, мальтозу, фукозу и сиаловые кислоты. На концах углеводных цепей находятся сиаловые кислоты, которые оказывают существенное влияние на физиологические и электрофоретические свойства Цп, но не отражаются на оксидазной активности или абсорбции при 610 нм (146, 160, 262).

В составе Цп находятся 6 - 7 ионов меди (8, 22). Хотя медь в структуре Цп составляет 0,27 - 0,32 % от массы, он содержит 98% всей меди плазмы крови (124, 328).

Нормальное содержание Цп в сыворотке крове человека 0,25 г/л - 0,45 г/л, у крысы - несколько выше (59, 160). Однако Цп крысы заметно не отличается от Цп человека по содержанию меди, молекулярной массе, N-концевым аминокислотам и каталитическим свойствам, что делает крысу удобной моделью для изучения процессов с участием Цп (160).

Основными функциями Цп являются транспорт меди и поддержание ее баланса в организме, фероксидазная, аминоксидазная и супероксиддисмутазная активность.

Белок относится к оксидазам меди, которые содержат 3 разных центра ее связывания: 1 - го типа, или голубой, 2 - го типа, или обычный и 3 - го типа, или бинуклеарный. Одна молекула Цп прочно связывает 6 ионов меди, менее прочно - до 10 атомов. Показано, что лигандами меди в активном центре Цп являются SH-группа цистеина, атомы азота гистидина и остатки метионина (106, 189, 262). Церулоплазмин человека связывает также ионы серебра и снижает их эмбриотоксический эффект (190, 394).

Участвуя в регуляции обмена железа: Fe2+ Fe3+ трансферрин синтез гема, Цп рассматривается как компонент системы антианемических факторов (71, 150, 158, 160). В эксперименте продемонстрирован его эритропоэтический эффект в условиях нормального и стимулированного кроветворения за счет усиления пролиферации и дифференцировки эритроидных элементов в костном мозге (71, 82).

Обладая СОД - активностью, Цп взаимодействует с ОН и О2 (24, 285, 286, 309), а снижение активности СОД при патологических состояниях может компенсироваться увеличением содержания Цп в сыворотке (89). Интересно, что Цп не оказывает какого - либо кинетического влияния на декомпозицию О2 и не катализирует реакцию диспропорционирования как СОД, а взаимодействует с предшественниками кислородных радикалов (392). Цп гораздо более эффективно ингибирует OCl, чем трансферрин, альбумин, СОД или IgG (191, 286), выполняя ведущую роль в защите клеток при лейкоцит - индуцированном окислительном стрессе.

Дисмутируя О2 , Цп является антиоксидантом, препятствующим ПОЛ (27, 58, 101, 210).

Цп может быть также сильным прооксидантным фактором, вызывающим окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности (259, 266).

Цп связывается с лактоферрином - железопереносящим белком и аполипопротеином, продуцируемым клетками молочной железы и лейкоцитами крови (445). Поскольку лактоферрин связывает Fe3+ - продукт ферроксидазной активности Цп, считают, что включение Fe3+ в лактоферрин происходит при физическом контакте с Цп.

Особого внимания заслуживают свойства Цп как реактанта острой фазы.

В эксперименте показано, что Цп оказывает антиэкссудативное действие, способствует торможению активации кининовой системы, существенно уменьшает степень альтерации, приводит к ускоренному морфологическому восстановлению тканей в очаге воспаления (104).

В литературе есть сообщения о косвенном антимикробном эффекте Цп. В очаге воспаления лейкоциты усиленно выделяют в среду содержимое своих гранул, в том числе лактоферрин. Повышение уровня Цп с усилением контактной передачи лактоферрину Fe3+ предупреждает использование Fe3+ патогенными микробами (445).

В эксперименте показано, что применение в остром периоде гриппозной инфекции Цп увеличивает резистентность мышей к вирусу гриппа, уменьшает иммунодепрессивное действие вируса и улучшает биохимические показатели (18).

Изучена модулирующая активность Цп в модельной системе выделенных лимфоцитов, установлена зависимость эффекта от его дозы, причем именно малые дозы Цп способствуют иммуностимуляции. Имеются данные о том, что Цп усиливает реакцию бласттрансформации лимфоцитов, повышает уровень цАМФ и снижает уровень цГМФ в иммунокомпетентных клетках мышей-опухоленосителей. Установлены иммуномодулирующие эффекты действия Цп (12, 13, 17, 65, 105).

Цп оказывает стимулирующее влияние на классический путь активации комплемента, а также усиливает "респираторный взрыв" нейтрофилов в системе крови здоровых людей (45). Продемонстрирована одна из функций Цп при воспалении - инактивация свободных радикалов и гипогалоидов, образованных фагоцитами (282, 390).

Применение Цп в остром периоде у больных, перенесших критические состояния, сопровождается защитным действием на клеточное звено иммунитета, ростом спонтанной и стимулированной ХЛ нейтрофилов (14).

Есть сообщения об изменении количественного состава лейкоцитов под влиянием Цп. Так, введение Цп крысам при воздействии радиации приводило к сохранению более высокого уровня лейкоцитов и эритроцитов (16). Отмечены клинические результаты применения Цп при лечении больных с токсической нейтропенией на фоне химиотерапии злокачественных опухолей. У таких больных Цп вызывал увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, причем этот эффект был сопоставим с таковым при применении Г-КСФ (55). Кроме того, клинические наблюдения свидетельствуют о повышении показателей периферической крови, в том числе лейкоцитов, при использовании Цп у больных с апластической анемией (395).

Из представленных в обзоре литературы данных следует, что большое внимание многих научных групп уделяется проблеме регуляции неспецифической защиты организма и участию в ней фагоцитов.

Объектом внимания по данному вопросу является, в том числе, РОФ Цп. Однако, в литературе отсутствуют работы, освещающие результаты комплексного подхода по изучению влияния Цп на количественный состав и функциональную активность лейкоцитов в интактном организме и при различных патологических ситуациях, а имеющиеся данные весьма малочисленны и противоречивы. Результаты подобного рода исследований позволили бы выяснить процесс вовлечения Цп в регуляцию неспецифической защиты организма.

Похожие статьи




Церулоплазмин как представитель реактантов острой фазы - Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях

Предыдущая | Следующая