Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса, Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса - Гипоталамо-гипофизарная система человека и ее функционирование

В гипоталамо-аденогипофизарном комплексе вырабатывается 2 типа гормонов:

    - рилизинг-факторы или гипофизотропные гормоны (секретируются ядрами медиобазального гипоталамуса, с током венозной крови, оттекающей от срединного возвышения гипоталамуса, доставляются в аденогипофиз, на секреторные клетки которого оказывают регулирующее действие; в общий кровоток фактически не поступают) - тропные гормоны (продуцируются секреторными эпителиоцитами - аденоцитами - аденогипофиза, поступают в общий кровоток, доставляются к клеткам-мишеням, в качестве которых могут выступать как клетки других эндокринных желез, так и определенные неэндокринные структуры организма).

Гипоталамус гипофизарный система человек

Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса

Рилизинг-факторы в большинстве своем имеют пептидную природу (за исключением пролактостатина, который является дафамином - производным аминокислоты тирозина) и являются нейрогормонами, поскольку продуцируются нейросекреторными клетками медиобазального гипоталамуса. Секреция рилизинг-факторов из пресинаптических окончаний нейросекреторных клеток индуцируется приходящим к пресинаптическим терминалям их аксонов нервным импульсом (т. е. подобна экскреции медиатора в синаптическую щель). В частности, достигающий пресинаптической терминали аксона нейросекреторной клетки нервный импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что приводит к временному открытию электровозбудимых кальциевых каналов в ней и входу кальция в пресинаптический полюс. Временное увеличение концентрации кальция в пресинаптическом полюсе, в свою очередь, вызывает экзоцитоз содержимого мембранных пузырьков, содержащих рилизинг-факторы, в синаптическую щель аксовазальных синапсов, расположенных в срединном возвышении гипоталамуса (нейрогемальном органе). Рилизинг-факторы с током венозной крови, оттекающей от медиобазального гипоталамуса, доставляются в аденогипофиз и большая их часть задерживается в аденогипофизе, где связывается с соотвествующими мембранными рецепторами аденоцитов и оказывает регулирующее влияние на секрецию ими тропных гормонов. Рилизинг-факторы фактически не поступают в общий кровоток, зато в портальной вене гипофиза они содержатся в высоких концентрациях. Наряду с медиобазальным гипоталамусом некоторые рилизинг-гормоны обнаруживаются и в других отделах головного мозга, сетчатке глаза, автономной нервной системе, где действуют как нейротрансмиттеры.

Секреция всех рилизинг-факторов осуществляется импульсно с пиком в ночное время суток, причем продолжительность секреции (1-2 с), как правило, значительно кратковременнее паузы (1-2 ч).

К настоящему времени идентифицировано около 8 рилизинг-факторов, одни из которых стимулируют, а другие, напротив, тормозят продукцию определенных (одного или иногда нескольких) тропных гормонов аденогипофизом. Рецепторы всех рилизинг гормонов локализованы в мембране клеток-мишеней (преимущественно аденоцитов аденогипофиза) и для большинства из них являются серпентиноподобными, ассоциированными с G-белком.

Наиболее изученными гипофизотропными гормонами являются следующие:

Соматостатин (состоит из 14 аминокислотных остатков), вырабатывается нейронами околужелудочковых ядер гипоталамуса. Данный гормон ингибирует продукцию СТГ и ТТГ аденогипофизом, в норме не влияет на секрецию АКТГ, но угнетает ненормально высокую секрецию АКТГ у больных синдромом Нельсона. При данном синдроме имеет место очень высокая секреция АКТГ микроаденомами аденогипофиза, усиливающаяся после двустороннего удаления гиперплазированных надпочечников (микроаденомы аденогипофиза особенно после двустороннего удаления надпочечников усиленно растут, продуцируют нарастающие концентрации АКТГ и обуславливают гиперпигментацию кожи и неврологические расстройства; гиперпигментация кожи может быть вызвана МСГ-активностью чрезвычайно высоких концентраций АКТГ, а неврологические расстройства - давлением опухолей на структуры в области седла).

Наряду с медиобазальным гипоталамусом соматостатин продуцируется также некоторыми нейронами ЦНС, не входящими в состав околожелудочковых ядер, - клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, клетками опухолей поджелудочной железы, эндокринными клетками эпителия кишечника и других внутренних органов.

Соматостатин подавляет секрецию многих гормонов. Так, гипоталамический соматостатин доставляется в аденогипофиз, где подавляет секрецию не только СТГ, но и ТТГ, а также ненормально повышенную секрецию АКТГ. Соматостатин д-клеток островков Лангерганса действует паракринно (вблизи места секреции), подавляя секрецию инсулина и глюкагона (вырабатываются в - и б-клетками островков Лангерганса соответственно). Соматостатин кишечника подавляет секрецию многих гормонов желудочно-кишечного тракта - гастрина, продуцируемого G-клетками желудка, холецистокинин-панкреозимина, секретина и некоторых других гормонов. Соматостатин желудка подавляет секрецию желудочного сока, а соматостатин почек ингибирует синтез ренина, что обуславливает снижение активности ренин-ангиотензиновой системы.

Соматолиберин (состоит из 44 аминокислотных остатков, стимулирует продукцию СТГ аденогипофизом), вырабатывается нейронами дугообразных ядер медиобазального гипоталамуса. В случае его избытка (еще до завершения полового созревания) у человека возникает врожденный гигантизм: у взрослого человека рост достигает 2 м 18 см и более. В случае избыточной продукции соматолиберина или СТГ после завершения полового созревания возникает акромегалия (обычно развивается вследствие приобретенной аденомы самого гипофиза, продуцирующего в большом количестве гормон роста). Низкорослость может быть связана с нарушением синтеза соматолиберина гипоталамусом или СТГ гипофизом, или с нарушением структуры рецепторов к соматолиберину в аденогипофизе (пример - линия мышей little, у которых имеется дефект генов, кодирующих синтез рецепторов к соматолиберину в аденогипофизе), или с нарушением структуры рецепторов к самому СТГ в периферических тканях, или с нарушением генов, кодирующих синтез белков-посредников действия СТГ (т. н. соматомединов в печени). Так, у пигмеев имеет место генетическая аномалия генов, кодирующих соматомедины в печени, поэтому рост у них не превышает 1,5 м. Низкорослость, связанная с недостаточной продукцией СТГ или с нарушением его действия на организм носит название гипофизарный нанизм.

Тиреолиберин (трипептид, стимулирует продукцию ТТГ и пролактина алденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер гипоталамуса. В слишком высоких (сверхфизиологических) дозах тиреолиберин может стимулировать секрецию и СТГ аденогипофизом. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, тиреолиберин обнаружен также в пищеварительной системе (вероятно, он продуцируется эндокринными клетками кишечника). Однако, функция тиреолиберина кишечного происхождения не ясна.

Гонадолиберин (называемый также люлиберином, по химическому строению является декапептидом, стимулирует продукцию ФСГ и ЛГ аденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части предзрительного поля гипоталамуса. Гонадолиберин способен стимулировать секрецию и ФСГ, и ЛГ.

В женском организме его стимулирующее влияние на секрецию ФСГ и ЛГ зависит от уровня эстрогенов в периферической крови. В частности, при низкой концентрации эстрогенов в периферической крови (что имеет место в начале каждого овариально-менструального цикла) гонадолиберин стимулирует синтез ФСГ аденогипофизом. ФСГ запускает в яичниках очередной фолликулогенез. По мере фолликулогенеза увеличивается количество клеток в яичнике, продуцирующих эстрогены (эти клетки входят в состав созревающих фолликулов). При высоком уровне эстрогенов в периферической крови, что соответствует примерно середине овариального цикла (когда заканчивется созревание третичного фолликула) гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ, под действием которого в яичниках происходит овуляция (разрыв зрелого третичного фолликула и выход из него ооцита II на поверхность яичника, а затем в воронку яйцевода). Колме того, под действием ЛГ на месте овулировавшего третичного фолликула развивается желтое тело.

В мужском организме гонадолиберин стимулирует секрецию и ФСГ, и ЛГ. В случае слишком высокой концентрации андрогенов в периферической крови стимулирующее влияние гонадолиберина на синтез ЛГ несколько тормозится.

Залогом нормального регулирования гонадолиберином секреции ФСГ и ЛГ аденогипофизом, и, как следствие, функции половых желез является импульсная секреция гонадолиберина. Введение гонадолиберина в гипоталамическую область в больших дозах на протяжении длительного времени приводит к нарушению выработки ФСГ и ЛГ аденогипофизом (по причине сильного насыщения гонадолиберином рецепторов аденоцитов в гипофизе и снижения их чувствительности к гонадолиберину). Вследствие этого нарушается функция половых желез (эффект кастрации).

На секрецию гонадолиберина регулирующее влияние оказывает не только уровень половых гормонов в крови, но и чувствительная информация, поступающая от фоторецепторов глаза о степени освещенности среды (иными словами, секреция гонадолиберина регулируется не только гуморальным, а и нервным путем). Так, у большинства млекопитающих и птиц увеличение количества световых часов весной рефлекторно стимулирует секрецию гонадолиберина, усиливающего образование гонадотропина в аденогипофизе, что приводит к активации половых желез, обуславливая начало сезона размножения. Подобная закономерность встречается и в некоторых популяциях людей. Так, известно, что на протяжении долгой зимней полярной ночи у эскимосок временно прекращаются овуляции, а с наступлением весны восстанавливаются регулярные месячные циклы и сексуальная активность. В странах с более теплым климатом овариальные циклы у женщин осуществляются на протяжении всего года, но при этом на их регулярность оказывают существенное влияние соматические и эмоциональные раздражители, что служит еще одним доказательством в пользу существования нервного механизма регуляции секреции гонадолиберина.

В случае постоянно низкой секреции гонадолиберина у человека наблюдается гипогонадизм (недоразвитие половых желез), обычно сочетающийся с частичной или полной утратой чувства обоняния (гипосомией или аносомией). Данный синдром получил название синдрома Калеманна. Его возникновение связано с нарушением миграции нейросекреторных клеток, продуцирующих гонадолиберин, из носовой полости, где они развиваются в эмбриональном периоде, по обонятельным нервам и далее через головной мозг в гипоталамус. Нарушение процесса миграции нейросекреторных клеток в случае врожденного порока обонятельных путей приводит к тому, что гонадолиберинпродуцирующие нейроны не достигают гипоталамуса, и в период полового созревани недоразвиваются половые железы. Данный синдром преимущественно встречается у людей мужского пола и его причиной в большинстве случаев является мутация гена KALIG1, заложенного в Х-хромосоме и, вероятно, кодирующего молекулу сцепления, необходимую для нормального развития обонятельного нерва, по которому осуществляется миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов в головной мозг. Похожий синдром реже, но может встречаться и у женщин, но при этом у них он обусловлен другими генетическими пороками.

Кортиколиберин (состоит из 41 аминокислотного остатка, стимулирует продукцию АКТГ и - липотропина аденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер гипоталамуса. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, кортиколиберин продуцируется также Т-лимфоцитами и плацентой. Плацентарный кортиколиберин, секреция которого резко возрастает незадолго перед родами, стимулирует выработку плацентой эстрогенов, повышающих чувствительность миометрия матки к окситоцину и таким образом подготавливающих матку к родовой деятельности.

Главным регулятором секреции кортиколиберина медиобазальным гипоталамусом является уровень глюкокортикоидов в периферической крови: высокие их дозы по принципу отрицательной обратной связи подавляют секрецию гипоталамического кортиколиберина, но при этом не влияют на секрецию кортиколиберина Т-лимфоцитами, но стимулируют секрецию кортиколиберина плацентой. Наряду с гуморальной регуляцией секреции кортиколиберина, по всей видимости, существует и нервная: различные стрессовые воздействия, воспринимающиеся определенными рецептивными полями организма, зачастую вызвают рефлекторную активацию нейросекреторных клеток, продуцирующих кортиколиберин. В период стресса кориколиберин и АКТГ являются координаторами эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов (стресс всегда затрагивает ось "гипоталамус - гипофиз - надпочечники").

Наряду со способностью кортиколиберина стимулировать продукцию АКТГ аденогипофизом, он, возможно, способен оказывать и собственные эффекты на организм. В частности, введение кортиколиберина в желудочки большого мозга вызывает гипергликемию, увеличение сердечного выброса, ослабление репродуктивной функции, анорексию, угенетение функции пищеварительного тракта и другие изменения, типичные также для стрессовых состояний. Вместе с тем, пока нельзя утверждать, что эндогенный кортиколиберин вызывает все эти изменения непосредственно (а не через стимуляцию продукции АКТГ).

Идентифицированы 2 типа рецепторов для кортиколиберина: КРГЛ-RI и КРГЛ-RII. Второй рецептор отличается от первого наличием цепи из 29 аминокислотных остатков, встроенной в первую цитоплазматическую петлю рецептора. Физиологическая роль КРГЛ-RII не известна, хотя он обнаружен в большинстве областей мозга. В крови обнаружен кортиколиберинсвязывающий белок, инактивирующий кортиколиберин, он идентифицируется также в цитоплазме аденоцитов-кортикотропиноцитов передней доли аденогипофиза и может участвовать в интернализации рецепторов для кортиколиберина. Вместе с тем, физиологическое значение этого белка до конца не известно. Другие гипофизотропные гормоны не имеют обнаруженных связывающих их белков.

Пролактостатин (дофамин, производное аминокислоты тирозина), вырабатывается нейронами дугообразных (аркуатных) ядер медиобазального гипоталамуса, тормозит продукцию пролактина аденогипофизом. Его секреция регулируется не только содержанием пролактина в периферической крови, но и гонадотропными гормонами аденогипофиза. При этом высокие концентрации пролактина в периферической крови стимулируют образование пролактостатина гипоталамусом, что приводит к снижению дальнейшей секреции пролактина аденогипофизом и, как следствие, нормализации его содержания в крови. При понижении же концентрации пролактина в крови уменьшается его стимулирующее влияние на секрецию пролактостатина аденогипофизом, что обуславливает уменьшение секреции пролактостатина и, как следствие, увеличение секреции пролактина аденогипофизом. Существенное влияние на секрецию пролактостатина оказывают и гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ): они стимулируют продукцию пролактостатина гипоталамусом, что обуславливает уменьшение секреции пролактина аденогипофизом.

Возможно существует самостоятельный пролактолиберин. В то же время установлено, что стимулировать продукцию пролактина аденогипофизом способны тиреолиберин, активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид и некоторые другие пептиды медиобазального гипоталамуса. Кроме того, недавно из передней доли гипофиза был выделен орфановый рецептор (от англ. орфан - сирота). Этот рецептор впервые был обнаружен в ЦНС при клонировании опиатных рецепторов, проявляет весьма низкое сродство к любым опиоидам (поэтому стоит особняком в группе опиатных рецепторов, в связи с чем и был назван орфановым), но зато выявил сродство к недавно открытому ноцицептивному пептиду, включающему 17 аминокислотных остатков. Внитримозговая инъекция этого пептида у животных вызывает возникновение сильных болей - гиперальгезий. Ноцицептин и его рецепторы в последующем были обнаружены во многих участках мозга, стволе мозга и задних рогах спинного мозга. Причем пептид-предшественник ноцицептина содержит и ноцистатин (полипептидный антагонист ноцицептина). Механизм взаимодействия ноцицептина и ноцистатина до конца не выяснен, но в то же время установлено, что оба эти вещества принимают участие в возникновении боли.

Орфановый рецептор был обнаружен не только в ЦНС, но и в аденогипофизе. Во время поиска лигандов орфанового рецептора в медиобазальном гипоталамусе был обнаружен 31 аминокислотный пептид, который способен активировать продукцию пролактина аденогипофизом. Однако требуются дальнейшие исследования для подтверждения пролактинстимулирующей роли данного пептида.

Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид (на 80% идентичен вазоактивному интестинальному полипептиду (ВИП), котрый синтезируется эндокринными клетками кишечника). Данное вещество стимулирует продукцию пролактина и некоторых других гормонов аденогипофизом. В частности, на уровне аденогипофиза этот гормон путем активации аденилатциклазы его секреторных клеток стимулирует синтез не только пролактина, но и СТГ и АКТГ. Поступая в общий кровоток, данный гормон достигает периферических эндокринных желез, где оказывает стимулирующее влияние на синтез определенных гормонов. В мозговом веществе надпочечников он стимулирует синтез катехоламинов, а в поджелудочной железе - инсулина. Кроме того, это вещество, циркулируя в крови и церебральной жидкости, может выступать в роли нейромедиатора или модулятора синаптической передачи, как в ЦНС, так и в периферической нервной системе.

Похожие статьи




Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса, Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса - Гипоталамо-гипофизарная система человека и ее функционирование

Предыдущая | Следующая