АЛКОГОЛЬНАЯ И НАРКОТИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ - Регуляция физиологических процессов

Большинство рассматриваемых нейропептидов оказываются причастными к изменениям, связанным с Хроническим потреблением алкоголя. Исследуются различные экспериментальные схемы "алкогольной нагрузки", но наиболее значительными в проведении таких исследований являются:

    А) конкретизация регионов мозга, в которых происходят изменения экспрессии соответствующих пептидных систем; Б) исследование соответствия изменений уровня самого пептида и мРНК его рецепторов по сути возможности реализации экспрессии) в регионах ЦНС; В) рассмотрение этой фактологии во времени потребления этанола и после прекращения. В обзоре (Kulkosky,1996) Приводится обобщение исследований по проблеме "Нейропептиды и алкогольная зависимость". В значительном перечне пептидов, приводящих к снижению алкогольного влечения, оказываются: холецистокинин-8, бомбезин, ангиотензин II, блокаторы опиоидных рецепторов налоксон и налтрексон. Нейропептид Y, VIP и галанин, напротив, увеличивают потребность в этаноле. Эти исследования служат, в частности, основой

Для клинического использования препарата налтрексона в лечении алкоголизма.

Двухнедельное ip введение крысам Спрейг-Доули этанола (дважды в день по 2 г/кг) приводило к значительному снижению концентрации опиоидного пептида динорфина В в коре мозга. Содержание мет-энкефалина-Arg[6]- Phe[8], эндогенного лиганда каппа - и дельта - опиоидных рецепторов, было редуцированным в гиппокампе через пять суток после последней инъекции этанола. Увеличенной оказывалась концентрация динорфина В в Nucleus accumbens как сразу после прекращения потребления этанола, так и на 21-й день отмены. Очевидно, повторный прием алкоголя вызывает кратковременные и отсроченные изменения опиоидных пептидов в регионах мозга, ответственных за функции мотивации и удовлетворения этой мотивации (Lindholm et al, (2001).

Эти данные созвучны с более ранней работой Przewlocka et al. (1992), Показавших, что интрагастральное введение крысам этанола в течение 19 дней снижало уровень мРНК альфа - неоэндорфина и продинорфина (на 37 и 57 %%, соответственно) в гиппокампе. Разовая доза этанола таких изменений не вызывала. Мет-энкефалин оказывается причастным к абстинентному эффекту валпроевой кислоты, препарата с аналгезивным и антиконвульсивным действием. Уровень мет-энкефалина в период действия препарата менялся во времени в среднем мозге, амигдале и стриатуме (Asai et al, 1994). Существенно отметить общую нейрохимическую основу ноцицепции, судорожных состояний и алкогольной зависимости, корригируемых валпроевой кислотой.

Хроническое потребление алкоголя и его отмена не вызывали гибели клеток супрахиазматического ядра, однако, приводили к снижению экспрессии мРНК ряда нейропептидов. Поскольку супрахиазматическое ядро рассматривается как доминантный пейцмекер циркадных систем, исследовалось влияние долговременного потребления алкоголя крысами (12 месяцев) на функциональные показатели и изменения уровня вазопрессина, вазоинтестинального пептида (VIP), гастрин-рилизинг-пептида (GRP) и соматостатина. Найдено значительное снижение содержания всех этих веществ в нейронах гипоталамуса. "Отлучение" от алкоголя приводит к еще большему снижению интранейронального содержания VIP и GRP. Потребление этанола вызывает, соответственно, снижение содержания мРНК предшественников вазопрессина и VIP (см. обзор Madeira et al,1997).

Среди других пептидов, которые оказываются причастными к алкогольной зависимости, исследовались кортиколиберин и диазепам-связывающий ингибитор (DBI). Оба пептида в лабораторных исследованиях провоцировали развитие симптомов тревожности и страха. Поскольку, по мнению Adinoff et al, (1996), состояния алкогольного пристрастия и анксиогенности нередко имеют общие нейрофизиологические проявления, названные пептиды рассматривались в рамках гипотезы о сходных нейрохимических механизмах. Исследовалось содержание кортиколиберина и DBI в цереброспинальной жидкости у 15 алкогользависимых пациентов. Уровень первого пептида, но не DBI, оказывался повышенным в трехнедельный период абстиненции. Аналогичными были изменения кортизола в спинномозговой жидкости.

Однократный и хронический приемы этанола влияли на уровень нейротензина. Исследования в среднем мозге и хвостатом ядре выявили корреляцию содержания нейротензина и активности допаминергической системы мозга (Wachi et al,1996).

Изменения активности Инсулинового ростового фактора (IGF-1) были исследованы в мозге эмбрионов, хронически получавших алкогольную "подпитку". При ежедневном введении этанола в куриные яйца на 5-6 сутки инкубации обнаруживались увеличение уровня IGF - связывающего белка, снижение содержания самого IGF-1 и уменьшение реактивности его рецепторов; эти изменения коррелировали с депрессией эмбрионального роста (Lynch et al, 2001).

Орфанин PQ/ноцицептин снижают потребление алкоголя у алкоголь-зависимых крыс (Ciccocioppo et al. 2004). Центральное введение орфанина PQ/ноцицептина уменьшает также потребность в морфине и кокаине (Sakoori, Murphy, 2004).

Ряд даных указывает на состояние пептидергических и норадренергических нейронов в locus coeruleus (LC) после Употребления морфина. Была предложена гипотеза, что экспрессия и активность опиоидных пептидов в афферентах LC могут меняться при хроническом приеме морфина. У крыс, потреблявших наркотик в течение 5 дней, снижена иммунореактивность лей - и

Мет-энкефалинов. Уровень мРНК препроэнкефалина оказывался уменьшенным в мозговом веществе и в стволе мозга морфинизированных животных. Таким образом, речь идет о торможении синтеза опиоидных нейропептидов, и эти изменения, связанные с наркозависимостью, оказываются существенными в феномене гиперреактивности нейронов LC при отмене наркотика (Vanbockstaele et al, 2000).

Приводятся данные о влиянии холецистокинина на толерантность к морфину. Исследования, проведенные на мышах, показали, что максимум толерантности к морфиновой антиноцицепции развивается через 4 дня потребления наркотика. Антагонисты ССК(А) и ССК(В) рецепторов (соответственно, соединения MK329 и L-365.260) существенно тормозили развитие толерантности к морфину (Zarrindast et al, 1999). Роль указанных рецепторов холецистокинина рассматривается в контроле цикличности морфиновой зависимости: данные, полученные на крысах, выявили участие ССК(В), но не ССК(А), рецепторов, антагонисты которых могут быть использованы в терапии и предупреждении возвратных фаз морфиновой зависимости (Lu et al, 2001).

Изменения экспрессии мРНК окситоцина после хронического употребления морфина было изучено в ряде структур мозга. Выявлено снижение содержания гормона в супраоптическом ядре и nucleus accumbens и, наоборот, увеличение в LC и в зоне вентральной покрышки; отсутствовали изменения в паравентрикулярном ядре, латеральной перегородке и в ядре большого шва. У морфин-зависимых крыс налоксон увеличивал уровень окситоцина в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах, но снижал в LC. В этом исследовании впервые показано, что хроническое потребление морфина тормозит синтез окситоцина в некоторых регионах ЦНС, что свидетельствует о значения пептидного гормона, существенно влияющего на поведенческую активность животных (You et al, 2000). С помощью антагониста NK-1 тахикининовых рецепторов (WIN51708), вводимого как системно, так и локально, установлено участие вещества Р в морфин - зависимых реакциях ЦНС (Nelson, Lysle, 2001).

Выполнены исследования на крысах, получавших Кокаин или героин В режиме "самостимуляции". Эксперменты, проведенные в фазах "acute drug on board" и "drug expending phase", выявили различные изменения уровня опиоидных пептидов - динорфинов А и - В, мет - энкефалина и вещества Р. Если в первой указанной фазе уровень пептидов существенно не менялся, то в фазе "предвкушения" наркотика у получавших героин крыс значительно увеличивалось содержание опиоидных пептидов в хвостатом ядре. В перегородке, кроме увеличения уровня опиоидных пептидов, отмечалась также экспрессия вещества Р. В сравнении с животными, получавшими кокаин, эти биохимические реакции в ответ на потребление и "ожидание" героина были выражены в большей мере (Cappendijk et al, 1999).

Различным оказалось влияние кокаина на экспрессию нейротензина и препротахикинина в субрегионах стриатума. После однократной инъекции 30 мг/кг кокаина или 15 мг/кг метамфетамина уровень мРНК указанных пептидов существенно увеличивался. Эффект метамфетамина был выражен уже через полчаса после введения, а кокаина - через 3 часа (Adams et al, 2001).

К эффектам кокаина или метамфетамина оказываются причастными также нейротензин и динорфин. Уровень пептидов в стриатуме и nucleus accumbens увеличивался на 200-600 %%.

Эффекты могут быть обусловлены соучастием допаминовых D1 рецепторов и предупреждаться антагонистом глютаматного NMDA рецептора MK 801 (Hanson et al,1995).

Кофеин Также обладает способностью вызывать зависимость, выраженную в неявной форме. Внутрибрюшинное введение кофеина крысам в течение 9 дней (двукратно в дозах 20-80 мг/кг) приводило к увеличению уровня мРНК препроэнкефалина в стриатуме, дорзо-латеральном хвостатом ядре, вентромедиальной зоне и в переднем мозге. Экспрессия мРНК продинорфина кофеином была повышенной в стриатуме (при максимальной дозе) и в nucleus accumbens (минимальная доза) (Datta et al, 1997). На культуре клеток гипоталамуса исследовалась реакция бета-эндорфин - содержащих нейронов при аппликации раствора никотина в течение 9 дней. Эксперименты выявили потенцирование рилизинга бета-эндорфина при однократном введении вещества и десенситизацию эндорфин-продуцирующих нейронов при хроническом введении. При отмене секреция бета-эндорфина в нейронах гипоталамуса резко увеличивалась и продолжалась 72 часа (Boyadjieva &; Sarkar, 1997).

Опиоидный пептид орексин А реагирует на хроническое введение Никотина (4 мг/кг/день) снижением аффинности его рецепторов в переднем гипоталамусе крыс. Этим изменениям сопутствовало также уменьшение уровня нейропептида Y в отдельных зонах гипоталамуса (Kane et al, 2001).

Одна из немногих работ этого цикла описывает влияние однократного или хронического введения никотина на экспрессию мРНК Нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гипоталамусе. Через 2 и 24 часа после ip введения 0,5 мг/кг никотина крысам выявлялось существенное снижение уровня мРНК BDNF в зубчатой извилине и в СА3 и СА2 субрегионах гипоталамуса. Однако введение никотина в течение 7 дней приводило, наоборот, к увеличению синтеза BDNF. По-видимому, этот Фактор может участвовать в регуляции поведенческих реакций, связанных с одноразовым или длительным употреблением никотина (Kenny et al, 2000).

Похожие статьи




АЛКОГОЛЬНАЯ И НАРКОТИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ - Регуляция физиологических процессов

Предыдущая | Следующая