СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЭПИЛЕПСИЯ - Регуляция физиологических процессов

Анализируется информация о патологических сдвигах и функциональных перестройках нервной системы в условиях возникающего в гиппокампе очага возбуждения. Дифференцируются стадии и сроки развития судорожного состояния, а также локализация структур мозга, где происходит активация определенных групп нейропептидов и нейротрофических ростовых факторов мозга. Экспрессия этих регуляторных субстанций в определенных нейрональных популяциях является следствием развития судорожной активности.

Анализ патофизиологических характеристик клинических и модельных признаков эпилептического синдрома показывает, что у пациентов с mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) отмечаются первоначальные преципитационные нарушения, сходные со склеротическими изменениями в гиппокампе у хирургических больных. Существует очевидная связь между аберрантной синаптической реорганизацией и изменениями экспрессии нейропептидов в определенных локусах мозга. Гиппокампальная аксон/синаптическая реорганизация является признаком MTLE, затрагивающим "мшистые" волокна гранулярных клеток, которые содержат нейропептид Y, соматостатин, а также глютаматдекарбоксилазу, участвующую в синтезе ГАМК. У MTLE-пациентов с гиппокампальным склерозом обнаруживается также увеличенный уровень мРНК факторов NGF и BDGF в гранулярных клетках.

Следует считать в целом, что:

    А) патогенез MTLE ассоциируется с начальным преципитационным повреждением структур гиппокампа, служащих прецедентом для первичных судорог; Б) развитие последующих судорожных состояний связано с дополнительной потерей нейронов; В) патологической причиной развития MTLE является реорганизация нейронов, с которой ассоциируется фаза развития долговременного судорожного синдрома.

Очерчивается последовательность микроанатомических, нейрохимических и функциональных изменений нейронов гиппокампа, последовательно формирующих статус эпилепсии. Эти изменения сопровождаются реакцией пептидных и нейротрофических ростовых факторов в определенных отделах мозга: экспрессия мРНК предшественников и измененный синтез/уровень нейропептидов и нейротрофических факторов.

Субстанциональная реорганизация "мшистых" волокон гранулярных клеток и идентификация их ультраструктурных изменений исследуются в связи с опиоидным пептидом динорфином А, присутствующим в значительном количестве в нормальных волокнах. Электронная микроскопия выявляет, что иммунореактивный динорфин А связан с плотными везикулами, локализованными преимущественно в терминалях аксонов во внутреннем слое зубчатой извилины (Zhang &; Houser, 1999).

Проанализированы изменения соматостатина, нейропептида Y, нейрокинина В, холецистокинина-8 в нейронах гиппокампа во время и после киндлинга. Долговременные функциональные сдвиги сопровождаются нейрохимическими изменениями в пептидергических

Нейронах в период лимбического эпилептогенеза. После киндлинга уровень соматостатина в гиппокампе существенно увеличивался в интернейронах среднего и внешнего слоев зубчатой извилины мозга. Через 30 дней после вызванного киндлингом или электрической стимуляцией приступа эпилепсии (status epilepticus I) уровень соматостатина был незначительно увеличен в дорзальной, но снижен в вентральной частях dentate gyrus и в молекулярном слое. В нейронах дорзального хилуса обнаружено полное исчезновение пептида. Эти изменения уровня соматостатина сопровождаются дегенерацией нервных клеток указанных регионов. Уровень нейропептида Y оказывался увеличенным в нейронах хилуса и в среднем/внешнем слоях дорзального гиппокампа. Содержание этого пептида (а также нейрокинина B) повышено в большинстве волокон с постэпилептическим статусом, но не в период киндлинга. В status epilepticus II большинство волокон, содержащих нейропептид Y и нейрокинин B, обнаруживалось в интрапирамидальном регионе полосатого тела CA3, внутреннего молекулярного слоя dentate gyrus, в дорзальном и вентральном гиппокампе (Schwarzer et al, 1995;1996).

У крыс с различной генетической предрасположенностью к спонтанной эпилепсии была выявлена увеличенная иммунореактивность NPY и CRF в амигдале и гиппокампе гомозиготных эпилептических крыс. Уровень соматостатина оказался выше у гетерозиготных крыс во фронтальном кортексе и в амигдале в сравнении с гомозиготными "треморными" крысами. Не выявлено изменений соматостатина в гиппокампе (Sadamatsu et al, 1995). Изменение содержания нейропептидов, в первую очередь NPY, могут иметь отношение к фенотипическому проявлению судорог у крыс со спонтанной эпилепсией.

Далее более подробно рассматриваются отдельные нейропептиды, спектр которых оказывается довольно большим.

Нейропептид Y. Увеличение содержания NPY в гранулярных клетках, а также утрата "уязвимых" NPY-содержащих нейронов выявлены на модели пилокарпиновой эпилепсии крыс (Lurton, Cavalheiro,1997). На эпилептогенной модели, вызываемой введением пикротоксина, NPY снижал патологические проявления, регистрируемые в СА1 и СА3 пирамидальных клетках гиппокампа. Такой же эффект достигался введением агониста Y2 рецепторов - NPY[13-36] (Smialowska et al,1996). На модели лимбических судорог, вызываемой каиновой кислотой, обнаружено увеличение уровня NPY в гранулярных клетках гиппокампа. Выявлена экспрессия Y1 рецепторов (мРНК-анализ) в этих нейронах. Также оказывался сниженным уровень мРНК предшественника NPY в гранулярных клетках стиатума и в СА2 (Kofler et al,1997). Ауторадиографические исследования Y1- и Y2- рецепторов нейропептида Y в зубчатой извилине и в СА3 секторе дорзального гиппокампа крысы показали, что через 30 дней после введения крысам каиновой кислоты аффинность Y1 рецепторов на 35% снижалась в молекулярном слое зубчатой извилины, но увеличивалась на 116% для Y2 рецепторов хилуса (Gobbi et al,1996).

Рассматривается стадийность и формы развития эпилептогенеза, коррелирующие с повышенной экспрессией NPY при инъекции каиновой кислоты непосредственно в гиппокамп, сочетающейся с киндлингом. При этом выявляется деградация пирамидальных клеток в регионе СА3, контралатеральном месту введения каиновой кислоты в гиппокамп. Повышенная экспрессия

NPY в основных клетках и в "мшистых" волокнах совпадает во времени с увеличенной эпилептогенной реактивностью животных (Elbahn et al, 2001).

На модели эпилепсии, вызываемой каиновой кислотой, исследовалась экспрессия мРНК Препроэнкефалина. Дегенерация СА3 нейронов гиппокампа сопровождалась экспрессией предшественника опиоидных пептидов в зубчатой извилине у взрослых крыс. В мозге у 14-дневных животных выявлено существенное увеличение синтеза энкефалина, которое может тормозить

Высвобождение глютамата и, соответственно, предупреждать аптейк ионов Са++ в нейронах,

Чувствительных к повреждению (Friedman,1997). У детей с патологией ювенильных спазмов выявлено пониженное содержание в цереброспинальной жидкости бета-эндорфина и АКТГ, что диагносцируется как причина возникновения судорог.

Соматостатин. Снижение афинности соматостатиновых рецепторов в зубчатой извилине подтверждено иммуногибридизационными исследованиями после электрокиндлинга, что расценивается как одна из причин увеличенной нейрональной чувствительности и индукции генерализованных киндлинговых судорог (Piwko et al, 1996).

ХОлецистокинин. Пониженный уровень ССК в мозге связывается с развитием аудиогенных судорог у крыс. Генный трансфер плазмиды CCK (стереотаксическое введение в гиппокамп) корригирует повышенную чувствительность к аудиогенным судорогам за счет увеличенной экспрессии мРНК холецистокинина и, соответственно, уровня пептида в гиппокампе. Липофектин, плазмид-кодирующее соединение для ССК, вводимое в желудочки мозга крыс с аудиогенными судорогами, может быть полезен для исследования функций мозга и генной терапии его нарушений (Zhang et al, 1997).

Секретонейрин, 33-членный пептид, образующийся при процессинге секретогранина II, исследовался в гиппокампе крыс. Экспрессия мРНК пептида выявлена в гранулярных клетках пирамидального слоя и отдельных нейронах хилуса и в зубчатой извилине. Повреждение гранулярных клеток при локальной инъекции колхицина снижает содержание секретонейрина в "мшистых" волокнах. Деструкция нейронов каиновой кислотой связывается со снижением уровня секретонейрина во внутреннем слое зубчатой извилины (Schwarzer et al, 1997).

Обращается внимание на роль Нейротрофических ростовых факторов Мозга.

У пациентов с трудно корригируемой лобной теменной эпилепсией выявлялся повышенный в 2,6 раза уровень BDNF (но не нейротрофинов), коррелировавший с содержанием нейропепида Y (Takahashi et al, 1999). Изменения уровня BDNF были выявлены также на пилокарпиновой модели. Снижение гиппокампальных нарушений введением животным диазепама+пентобарбитала ассоциировалось с увеличением концентрации иммунореактивного BDNF в регионах мозга, связанных с эпилептогенезом (Biagini, Avoli, 2001). Инфузия рекомбинантного BDNF в течение 7 дней (6-24 мкг/день) значительно замедляет развитие судорожной активности. Таким образом, экспрессия BDNF рассматривается как эндогенный регуляторный механизм защиты мозга от гиперреактивности гиппокампа и развития судорожных состояний.

На модели киндлинговых судорог, провоцируемых раздражением миндалины, исследовался Фактор роста фибробластов (FGF). Результаты, полученные с учетом стадийности патологии, показали, что связанное с судорогами торможение активности bFGF меняет регулируемую им пластичность, необходимую для функционального равновесия мозга (Kline et al, 2000). Icv введение другого ростового фактора - NGF ускоряет возникновение киндлингового эпилептогенеза в СА3 регионе и во внутреннем молекулярном слое. Данные подтверждают представление о роли NGF в вызываемой киндлингом дезорганизации волокон. Речь идет, однако, о механизме эпилептогенеза, отличном от описанных выше (Adams et al, 1997).

При дефиците интерлейкина-6 в условиях повышенного окислительного стресса и нейродегенерации снижен порог судорог, вызываемых каинатом (Penkowa, Molinero, 2001).

Похожие статьи




СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЭПИЛЕПСИЯ - Регуляция физиологических процессов

Предыдущая | Следующая