Механизмы контроля активации и ингибирования генов, Химическая модификация ДНК - Эпигенетическая изменчивость

Выделяют два основных уровня контроля активации и ингибирования генов - химическую модификацию ДНК и конформационные изменения белков-гистонов.

Химическая модификация ДНК

С помощью модификации участков ДНК на ней пишется инструкция о том, какие гены должны молчать в данном типе клеток. Инструкция должна копироваться при удвоении ДНК, тогда и дочерние клетки будут "знать", что конкретные гены не должны работать.

Одним из наиболее хорошо изученных эпигенетических механизмов является метилирование ДНК, проходящее, чаще всего, по 5-му углероду цитозина. Эта модификация ДНК играет значительную роль в регуляции экспрессии генов эукариот. 5'-нетранслируемые области генов содержат последовательности, обогащенные CpG-парами, так называемые CpG-островки. Во многих случаях инактивация гена достигается за счет метилирования этих последовательностей, причем такое состояние может стабильно поддерживаться в течение многих поколений клеток. Метильные группы нарушают взаимодействия между ДНК и белками, препятствуя тем самым связыванию транскрипционных факторов. Кроме того, метилированные районы ДНК могут взаимодействовать с репрессорами транскрипции.

метилирование молекулы днк по 5-му углероду цитозина

Рис. 1 - Метилирование молекулы ДНК по 5-му углероду цитозина

В результате транскрипция генов в этих локусах не происходит. Эта модификация наследуется. В результате репликации одна материнская нить содержит 5-метилцитозин, дочерняя нить не метилирована (полуметилированное состояние). Перед очередной репликацией поддерживающая метилаза проверяет есть ли на старой цепи метильные группы, если есть, то фермент метилирует цитозин в комплиментарном участке дочерней цепи и таким образом, гены локализованные в этом участке инактивируются. (молчащие гены).

передача метилированной материнской нити к дочерней молекуле днк

Рис. 2 - Передача метилированной материнской нити к дочерней молекуле ДНК

Метилирование района интрона может наоборот обеспечить активность гена в результате препястсвия взаимодействию с белками репрессорами.

ингибирование экспрессии гена метилированием cpg-островка

Рис. 3 - Ингибирование экспрессии гена метилированием CpG-островка

Известно, что инактивация одной из Х-хромосом в женских соматических клетках происходит за счет ее гетерохроматинизации. Метилирование цитозинов в гетерохроматинизированной Х-хромосоме закрепляет это состояние, которое затем устойчиво передается дочерним клеткам во всех последующих поколениях. В инактивированной Х-хромосоме подавляющее большинство генов находятся в состоянии метилирования. Различный характер метилирования аллелей некоторых генов в мужских и женских половых клетках объясняет феномен геномного импринтинга.

Геномный импринтинг - эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступили аллели. Отдельным генам свойствен определенный рисунок распределения метилированных остатков.

В результате избирательного метилирования определенных районов хромосом в процессе сперматогенеза или оогенеза прекращается транскрипция расположенных в этих районах генов. Предполагается, что существует не менее 100 генов, подвергающихся импринтингу, причем эти гены сгруппированы в определенных районах хромосом. В настоящее время идентифицировано более 40 таких генов. Известно влияние некоторых отцовских и материнских генов на вес плода, степень развития плаценты и другие особенности внутриутробного развития. В медицинской генетике выделяют группу болезней геномного импринтинга.

К таким заболевания относят синдром Ангельмана и Прадера-Вилли. Синдром Ангельмана - это заболевание, при котором происходит делеция или не экспрессируются гены плеча 15 хромосомы, страдает материнская хромосома. Симптомы: задержка в развитии, нарушение сна, частый смех и улыбки. Синдром Прадера-Вилли - заболевание при котором не экспрессируется около 7 генов 15 хромосомы, унаследованной от отца. Симптомы: дисплазия тазобедренных суставов, ожирение, пониженный мышечный тонус (гипотонус), пониженная координация движений, маленькие кисти и стопы, низкий рост, повышенная сонливость.

Похожие статьи




Механизмы контроля активации и ингибирования генов, Химическая модификация ДНК - Эпигенетическая изменчивость

Предыдущая | Следующая