Метилирование и возникновение рака - Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК

Случаи возникновения опухолевого роста могут быть вызваны мутациями, в том числе теми, которые возникают при спонтанном дезаминировании 5-метилцитозина. Кроме того, нарушение метилирования и, следовательно, программированной инактивации генов может приводить к несвоевременной активации так называемых протоонкогенов [7], Протоонкогены кодируют белки, нарушение регуляции образования которых приводит к злокачественному росту. К тому же ненормально высокий уровень метилирования генов-супрессоров, подавляющих злокачественный рост, к числу которых относится ген p53 [7], также будет способствовать развитию раковой опухоли. Предполагается следующий ход событий, связанный с нарушением импринтинга и располагающий к возникновению опухоли (рис. 4, б). Организм может быть гетерозиготным по мутации в гене-супрессоре. Нормальный аллель продолжает выполнять функции супрессора. Однако гиперметилирование этого аллеля, приводящее к инактивации гена-супрессора, полностью лишает клетку супрессора и предрасполагает ее к раковому перерождению. Наблюдается двустадийность процесса возникновения рака, характерная для многих случаев ракового перерождения: сначала возникает мутация, затем метилирование (эпимутация). Например, таков механизм возникновения карциномы почек у человека. Роль метилирования в онкогенезе детских опухолей хорошо установлена, например, в случае ретинобластом - опухолей сетчатки глаза, возникающих в ряде случаев в результате метилирования промотора гена Rb (retinoblastoma), обогащенного CрG сочетаниями нуклеотидов. Ген Rb кодирует белок, регулирующий рост клеток. Таким образом, нарушение эпигенетических систем обратимого метилирования генов может приводить к возникновению опухолей.

Обнаружение роли метилирования в развитии рака открыло принципиальную возможность использования для лечения рака агентов, известных как ингибиторы ДНК-метилтрансферазы. Однако при этом очень вероятны побочные неблагоприятные последствия применения подобных ингибиторов.

Похожие статьи




Метилирование и возникновение рака - Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК

Предыдущая | Следующая