Токсикокинетика - Токсикокинетика чужеродных соединений. Токсикодинамика. Поступление, распределение наркотических веществ в организме
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации (рисунок 1).
фВозможности современной науки по изучению токсикокинетики различных веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах. Токсикокинетические характеристики каждого вещества изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т. д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами (рисунок 2).
Рисунок 2 - Схема движения веществ (С) по основным компартментам организма
В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
Растворение - накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т. д.) вещества.
Конвекция - механическое "перемешивание" среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах - 0,03 - 0,05 см/сек; в аорте - 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах. токсикант наркотик резорбция метаболизм
Диффузия - перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния - от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм - 100 с, для 10 мм - 10000 с, т. е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.
Фильтрация - движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.
Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.
Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.
К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:
- - агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т. е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы; - коэффициент распределения в системе "масло/вода". Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые - в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры; - размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т. д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150000) для этого требуются часы; - наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 - всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3 - нет; - величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды; - химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов.
Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров.
Основными свойствами компартментов являются:
- - соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т. д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг. - наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т. д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).
К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т. д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры - гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе "масло/воды" (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат "поры" - заполненный водой "каналы" в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).
Основные свойства барьеров:
- толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Как видно из данных приведенных в таблице 3, среди барьеров, образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких и слизистая тонкого кишечника.
Таблица 3 - Площадь "всасывающих" поверхностей тела человека
Орган |
Площадь |
Кожа |
1,2 - 2 |
Полость рта |
0,02 |
Желудок |
0,1 - 0,2 |
Тонкий кишечник |
100 |
Толстый кишечник |
0,5 - 1,0 |
Прямая кишка |
0,04 - 0,07 |
Полость носа |
0,01 |
Легкие |
70 |
Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интегральный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяющий их от внеклеточной жидкости.
Поэтому все, что всасывается в организм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов;
- наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения.
Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинакова (табл. 4).
Таблица 4 - Характеристики различных биологических барьеров
Тип барьера |
Проницаемость для веществ |
Примеры |
Липидная мембрана (поры отсутствуют) |
Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы |
Слизистые полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гематоэнцефалический барьер |
Липидная мембрана с порами малого диаметра (0,3 - 0,8 нм) |
Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимые молекулы (до 200 Д) |
Эпителий тонкой и толстой кишки |
Липидная мембрана с порами средних размеров (0,8 - 4 нм) |
Липофильные и в меньшей степени гидрофильные молекулы |
Слизистые оболочки глаз, носоглотки, мочевого пузыря |
Липидная мембрана с порами большого диаметра (более 4 нм) |
Липофильные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 4000 Д |
Печеночные капилляры, желчные капилляры, альвеолярно-капиллярный барьер, капилляры кожи, мышц |
Пористая мембрана |
Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50000 Д |
Гломерулярный аппарат почек |
- наличие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры. Активный транспорт веществ через биологические мембраны проходит с большей скоростью, чем диффузия. Он осуществляется специальными транспортными белками и следует закономерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечивает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргических соединений (например, АТФ) (таблица 5).
Таблица 5 - Признаки специфического транспорта
1. Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью мембраны и молекулой-носителем |
2. Транслокация связавшегося вещества через мембрану специальным носителем |
3. Высвобождение вещества из связи с носителем внутри клетки |
4. Субстратная специфичность взаимодействия вещества с носителем |
5. Кинетика процесса, описываемая гиперболой (наличие максимальной скорости процесса - Vmax, и константы процесса - Km) |
6. Наличие веществ, избирательно блокирующих процесс |
7. Более высокая скорость процесса в сравнении с процессом диффузии |
Транспорт через биологические мембраны токсикантов, имеющих очень большую массу (белковых токсинов), может осуществляться с помощью цитозов (пиноцитоза, рецептор-связанного эндоцитоза и т. д.). Цитозы - процессы, неразрывно связанные с клеточным метаболизмом (таблица 6).
Таблица 6 - Транспорт веществ путем цитозов
Последующим образованием шероховатых везикул |
|
3. Трансцитоз (цитопемзис): транспорт веществ через объем клетки |
|
5. Интрацитоз: образование везикул и их слияние внутри клетки |
Похожие статьи
-
В количественном отношении белки занимают первое место среди всех содержащихся в живой клетке макромолекул; на их долю приходится не менее половины...
-
Рис.2. Стереоизомеры хлоряблочной кислоты Если в молекуле имеется несколько (n) асимметрических центров, то в общем случае число оптических изомеров...
-
Введение - Классификация и номенклатура витаминов. Роль витаминов в обмене веществ
Целью данного реферата является на основе знаний о витаминах определить их сущность, классификацию и значение для организма взрослого и ребенка. Задачи:...
-
Простые и сложны вещества - Классы неорганических соединений
Простые вещества образованы атомами одного химического элемента. Все простые вещества можно разделить на неметаллы и металлы. К неметаллам относят только...
-
Источники поступления в живой организм Суточную потребность в сере можно обеспечить правильно организованным рациональным питанием. Основными источниками...
-
Целью данной курсовой работы является проведение синтеза ацетата натрия (CH3COONa). Задачами курсовой работы являются: изучение методики неорганического...
-
Оптически активные соединения с одним асимметрическим атомом Рис.1. Энантиомерыбутанола-2 При рассмотрении пространственной модели бутанола-2 (рис.1.)...
-
Среди азотсодержащих соединений обладающих радиопротекторными свойствами можно выделить следующие группы: 1. Аминотиолы; 2. Соединения содержащие...
-
КОЛЛОИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРИРОДНЫХ ВОД И ИХ УДАЛЕНИЕ - Химические свойства и строение воды
Очистка сточных вод -- лишь одно из направлений защиты гидросферы, прежде всего, поверхностных вод от антропогенных загрязнений. Главный путь защиты...
-
Источники поступления тяжелых металлов (меди) в водоемы Основными загрязнителями окружающей среды являются тяжелые металлы. К ним относятся химические...
-
Одна из наиболее актуальных проблем на сегодня - защита окружающей среды от различных загрязнений - отходов производства и продуктов жизнедеятельности...
-
Моющие вещества (МВ) составляют основу всех СМС и определяют их свойства; это мицеллообразующие поверхностно-активные вещества, благодаря которым...
-
Конфигурационный контроль - Оптические изомеры и их влияние на организм человека
Известно, что во всех живых организмах синтезируются только белковые молекулы, состоящие из последовательности L-аминокислотных остатков. Ферментные...
-
Важнейшие строительные материалы и их соединения - Химия в строительстве
Большинство строительных материалов представляют собой смеси разнообразных химических соединений, которые, в свою очередь, состоят из химических...
-
Витамины и их значение - Классификация и номенклатура витаминов. Роль витаминов в обмене веществ
Витамины - это низкомолекулярные природные органические биологически активные вещества, абсолютно необходимые для нормальной жизнедеятельности любого...
-
Пористые полупроницаемые мембраны, применяемые для диали-за, электродиализа, ультрафильтрации и осмометрии, как правило, не являются инертными чисто...
-
Выводы - Установление состава минеральных вод
Неорганические соединения, составляющие только 6% от общего веса человека, являются незаменимыми веществами, обеспечивающие гомеостаз организма. Все...
-
Выбор метода получения 1 способ Готовят отдельно два раствора: 9 г хлорида кобальта (II) в 25 мл воды (раствор 1) , 10 г хлорида аммония и 14 г нитрата...
-
Вход, Транспорт, Преобразование и распределение, Выход - Сера в организме человека
В организм человека сера поступает с пищей в виде органических белковых соединений - аминокислот, глютадиона, сульфатидов, витамина В 1. Всасывание серы...
-
Суточная потребность и основные источники поступления, Функции - Сера в организме человека
Суточная потребность не установлена, но при употреблении достаточного количества белка дефицита серы наблюдаться не будет. Функции Поступает в организм в...
-
ЖИДКИЕ КРИСТАЛЛЫ -- НОВОЕ СОСТОЯНИЕ ВЕЩЕСТВА. - Жидкие кристалы
Многообразие жидких кристаллов. Теперь обратим внимание на то, что сказать о каком-то веществе: просто жидкий кристалл, это еще слишком мало. И если...
-
Химическая связь и строение молекул вещества. - Роль химии в повседневной жизни
Атомистические воззрения возникли первоначально на Древнем Востоке, в античных Греции и Риме. Первоначально атомное учение предполагало существование...
-
ПРЕВРАЩЕНИЯ ВЕЩЕСТВ. - Строение и превращение веществ
Для получения разнообразных веществ применяются как физические, так и химические методы. К первым относятся, например, растворение в воде, фильтрование и...
-
Заключение - Азот, его соединение и свойства. Азот в природе
Проделанная работа позволяет сделать вывод о том, что азоту принадлежит одна из главных ролей среди многочисленных химических элементов. Для человечества...
-
Тепловые эффекты при растворении. Механизмы растворения веществ в воде - Растворы
Растворение веществ сопровождается различными тепловыми эффектами в зависимости от природы вещества. При растворении в воде, например, гидроксида калия...
-
Фактически это следствие первого начала термодинамики, но сформулирован раньше, чем первое начало. Тепловой эффект изобарного (или изохорного) процесса...
-
Физические и химические свойства простого вещества - Свойства германия
Начать следует с описания физических свойств простого вещества германия. Германий представляет собой твердый серебристо-белый полуметалл, обладающий...
-
Свойства азота - Азот, его соединение и свойства. Азот в природе
Всем известно: азот инертен. Часто мы сетуем за это на элемент № 7, что естественно: слишком дорогой ценой приходится расплачиваться за его относительную...
-
Алкильная составляющая с тем или иным весом входит в состав молекулы большинства органических соединений, по этой причине качество прогнозирования...
-
Введение - Влияние синтетических моющих средств на окружающую среду и живые организмы
С древнейших времен для поддержания чистоты человек использует моющие средства. Все они имели природную основу: употреблялись щелочные соли (поташ из...
-
При использовании разомкнутых химико-технологических систем в большинстве случаев принципиально невозможно проведение процессов при практически полной...
-
Рассмотрим теперь, какое влияние на свойства веществ оказывает порядок соединения атомов в молекуле. Обратимся сначала к историческим фактам. Изучая...
-
Предмет органической химии. Изучая неорганическую химию, мы знакомились с веществами самого разнообразного состава и при этом ни разу не встречали, чтобы...
-
Развитие учения о строении вещества - Строение вещества
В основе структурной химии лежит химическая атомистика Дж. Дальтона, согласно которой Любой химический индивид стоит из совокупности молекул, обладающих...
-
Показатели токсичных веществ (предельно допустимая концентрация (ПДК) или ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) в воздухе рабочей зоны и...
-
Целью данной работы является рассмотрение и изучение основных сведений о строении вещества. Атомно-молекулярные представления о строении вещества...
-
Объяснение результатов исследований во Вьетнаме, Объекты. - Токсичные вещества
Во Вьетнаме одновременно проводилось изучение в двух направлениях; целью было оценить связь между подверганием гебрицидам, распыляемым в течение войны, и...
-
Токсичность и онкогенность. - Токсичные вещества
TCDD является химически устойчивым, нерастворимым в воде веществом, растворяется в жирах и маслах, что не меняет его биологическую структуру. TCDD очень...
-
Водородные соединения, Водородная связь - Свойства водорода
В этой таблице слева легкой тенью выделены клетки элементов, образующих с водородом ионные соединения - гидриды. Эти вещества имеют в своем составе...
-
Высокомолекулярные соединения могут существовать в кристаллическом и аморфном состоянии. Необходимым условием существования кристаллической структуры,...
Токсикокинетика - Токсикокинетика чужеродных соединений. Токсикодинамика. Поступление, распределение наркотических веществ в организме