Распределение - Токсикокинетика чужеродных соединений. Токсикодинамика. Поступление, распределение наркотических веществ в организме

Транспорт веществ кровью.

Всосавшееся вещество попадает в кровь и с током крови разносится по организму. Кровь может осуществлять транспорт веществ в свободной и связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гликопротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе связывания ксенобиотиков белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей. Связанные соединения приобретают характеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи белок-ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.

Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Липофильные вещества проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с гемоглобином. Связавшаяся с гемоглобином фракция ксенобиотика порой не в состоянии диффундировать из клетки и длительно циркулирует в таком состоянии в крови.

Поступление в ткани.

Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияющими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов, а также суммарная площадь их капиллярного русла.

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации - превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Биотрансформация - ферментативный процесс.

Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соединений (рисунок 3):

    - I фаза, окислительной, восстановительной либо гидролитической трансформации молекулы; - II фаза - синтетических превращений.
фазы метаболизма чужеродных соединений

Рисунок 3. Фазы метаболизма чужеродных соединений

В первой фазе происходят следующие реакции биотрансформации[2]:

    - окисление - гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование молекул, окисление спиртов и альдегидов; - восстановление - восстановление альдегидов, азовосстановление, нитровосстановление; - гидролиз - расщепление эфиров, амидных связей.

Например, героин(диацетилморфин) фармакологически неактивен. В организме он гидролизуется до активного 6-моноацетилморфина[1].

Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации первой фазы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гидропероксидазы, алкоголь и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредуктазы, эпоксидгидраза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической активностью.

Большинство энзимов первой фазы локализованы в гладком эндоплазматическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть - в растворимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

Во второй фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

    - конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кислотой, - конъюгация с серной кислотой, - конъюгация с глутатионом, - метилирование, - ацилирование, - образование меркаптосоединений.

Например, в ходе биотрансформации морфина образуется морфин-3-глюкуронид, морфин-6-глюкуронид и небольшие количества метилморфина, определяющие эффекты героина. Мескалин, попадая в организм проходит стадии окисления и ацетилирования. Биотрансформация LSD в организме человека происходит путем N-деметилирования с образованием N-деметил-LSD и путем ароматического гидроксилирования в положениях 13 и 14[3].

Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации второй фазы: УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил-КоА-амин-N-ацетилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза, цистеинконъюгирующие лиазы.

Похожие статьи




Распределение - Токсикокинетика чужеродных соединений. Токсикодинамика. Поступление, распределение наркотических веществ в организме

Предыдущая | Следующая