Парапротеинемии - Понятие иммуногематологии

Парапротеины -- это иммуноглобулины, легкие или тяжелые цепи иммуноглобулинов, продуцируемые одним клоном B-лимфоцитов. Диагноз парапротеинемии ставят, если при электрофорезе, иммуноэлектрофорезе или иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или мочи (см. Гл. 20, п. I. А) выявляются моноклональные антитела. Заболевания, при которых наблюдается парапротеинемия, перечислены в Табл. 16.6. В 30% случаев парапротеинемия обусловлена гемобластозами. Парапротеинемии различаются по типу тяжелых (гамма, мю, альфа, дельта, эпсилон) и легких (каппа и лямбда) цепей. Частота отдельных форм парапротеинемий соответствует относительному содержанию этих цепей в норме. Так, парапротеинемия, проявляющаяся высоким содержанием IgG, встречается в 60% случаев, IgM -- в 20%, IgA -- в 10%, IgD -- менее чем в 1%, IgE -- крайне редко, легких цепей -- в 7% при соотношении каппа/лямбда -- 2:1.

А. Доброкачественная моноклональная гаммапатия -- распространенная парапротеинемия, которая обнаруживается у 1--1,5% лиц старше 50 лет и 3% лиц старше 70 лет. Эта парапротеинемия обычно не прогрессирует и протекает бессимптомно.

    1. Диагностика. В сыворотке выявляются моноклональные иммуноглобулины, их уровень обычно менее 3 г%. Уровень остальных иммуноглобулинов не отличается от нормы, число плазматических клеток в костном мозге не превышает 5%, содержание кальция в сыворотке нормальное, кости не поражены. 2. Лечение обычно не требуется, однако из-за повышенного риска гемобластозов больных с этой парапротеинемией необходимо регулярно обследовать. У 47% больных парапротеинемия сохраняется пожизненно (но не является причиной смерти), у 16% развивается миеломная болезнь, у 10% уровень парапротеина увеличивается до значений, превышающих 3 г% в отсутствие опухолевой трансформации, у 3% развивается первичный амилоидоз, у 3% -- макроглобулинемия Вальденстрема, у 2% -- другие гемобластозы. Гемобластозы развиваются у 17% больных через 10 лет и у 33% -- через 20 лет после постановки диагноза доброкачественной моноклональной гаммапатии.

Б. Миеломная болезнь -- это самый частый из гемобластозов, при которых происходит трансформация плазматических клеток.

    1. Клиническая картина Зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине и груди, патологические переломы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия, при продукции легких цепей -- нарушение функции почек. Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении. Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения, кровоизлияниям в сетчатку, ишемическому поражению ЦНС, инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому. 2. Диагностика

А. Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3 г%.

Б. С мочой за сутки выделяется более 12 г белка (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов).

В. Число плазматических клеток в костном мозге превышает 30%.

Г. Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен.

Д. При рентгенографии выявляется поражение костей. Чаще встречается остеопороз, однако диагностически значимым является очаговое поражение костей.

3. Лечение направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симптомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3 года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина, активности ЛДГ, степени гиперкальциемии, анемии и тромбоцитопении, наличия ХПН, а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь каппа, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь лямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза).

А. Химиотерапия. Существует множество схем лечения миеломной болезни. Обычно они включают кортикостероиды, Мелфалан, Циклофосфамид, Винкристин, Доксорубицин, производные нитрозомочевины, Хлорамбуцил, Блеомицин и Этопозид.

Б. Лучевую терапию при миеломной болезни применяют с паллиативной целью -- для уменьшения боли при поражении костей, в том числе при патологических переломах.

В. Осложнения миеломной болезни -- ХПН, гиперкальциемия, инфекции, нейропатия, эндокринные нарушения, повышенная вязкость плазмы -- требуют специального лечения.

Г. Трансплантация костного мозга. Хотя миеломную болезнь считают неизлечимой, полихимиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга приводит к длительной ремиссии у 20--25% больных (данные Международного общества по трансплантации костного мозга).

В. Макроглобулинемия Вальденстрема -- заболевание, в основе которого лежит пролиферация клона плазматических клеток, секретирующих моноклональные IgM -- макроглобулины. Обычно оно возникает в возрасте 50--70 лет, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. У многих больных отмечаются слабость, утомляемость, склонность к кровотечениям (которая может быть обусловлена как нарушением функции тромбоцитов, так и снижением уровня факторов свертывания), увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, может повышаться вязкость плазмы. Кости обычно не поражаются. У некоторых больных в крови появляются криоглобулины, в таких случаях основными проявлениями заболевания становятся синдром Рейно и холодовая крапивница.

1. Диагностика

А. У большинства больных отмечается анемия.

Б. Прямая проба Кумбса чаще всего отрицательна.

В. При электрофорезе выявляется фракция макроглобулинов (обычно более 3 г%).

Г. Уровень нормальных иммуноглобулинов иногда снижен. У некоторых больных макроглобулины, подобно холодовым агглютининам и ревматоидному фактору, образуют комплексы с IgG, преципитирующие при низкой температуре.

Д. В костном мозге преобладают плазматические клетки (более 30%).

Е. В отличие от миеломной болезни, при макроглобулинемии Вальденстрема обычно наблюдается увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, а поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко.

2. Лечение. Заболевание протекает по-разному. Обычно оно медленно прогрессирует. При повышении вязкости плазмы проводят плазмаферез. Применяется химиотерапия с использованием Хлорамбуцила и Преднизона или Циклофосфамида, Винкристина и Преднизона.

Г. Болезнь тяжелых цепей -- группа редких заболеваний, для которых характерно появление в сыворотке аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов (участок CH1 отсутствует, Fc-фрагмент нормальный), имеющих моноклональную природу. Известны 4 типа аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов -- гамма, альфа, мю и дельта. Аномальные тяжелые цепи связываются с антителами к нативным иммуноглобулинам и не связываются с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. По клинической картине заболевания этой группы сходны с лимфомами. При физикальном исследовании выявляются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, при исследовании костного мозга -- диффузная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и макрофагами. На B-лимфоцитах отсутствуют поверхностные иммуноглобулины. Причины заболеваний этой группы неизвестны.

    1. Болезнь тяжелых гамма-цепей Обычно встречается у людей старше 40 лет, хотя было описано несколько случаев заболевания в возрасте от 12 до 40 лет. Характерны лихорадка, увеличение лимфоузлов и анемия. Уровень нормальных иммуноглобулинов в сыворотке обычно снижен, в то время как уровень аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов превышает 2 г%. Заболевание может протекать по-разному, выживаемость колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. В терминальной фазе заболевания наблюдается значительное повышение числа плазматических клеток в костном мозге, как при плазмоклеточном лейкозе. Эффективных методов лечения этого заболевания нет. 2. Болезнь тяжелых альфа-цепей -- наиболее распространенная среди болезней тяжелых цепей. Обычно встречается у людей моложе 50 лет (чаще между 10 и 30 годами). Характерно выраженное увеличение лимфоузлов брыжейки. Инфильтрация слизистой кишечника лимфоцитами и плазматическими клетками и атрофия ворсинок слизистой кишечника приводят к хроническому поносу и синдрому нарушенного всасывания. У некоторых больных эффективна химиотерапия по схемам, применяемым при лимфомах, у других -- антимикробная терапия. 3. Болезнь тяжелых мю-цепей Встречается редко и почти всегда сопутствует хроническому лимфолейкозу. Увеличение лимфоузлов нехарактерно. В костном мозге выявляются вакуолизированные плазматические клетки. У большинства больных в моче выявляется высокий уровень легких цепей. Диагноз ставится при выявлении аномальных мю-цепей с помощью иммунохимических методов. Лечат основное заболевание -- хронический лимфолейкоз. 4. Болезнь тяжелых дельта-цепей Встречается исключительно редко. Описан случай заболевания с развитием ХПН, поражением костей и характерной для миеломной болезни картиной поражения костного мозга. При электрофорезе сыворотки между фракциями гамма - и бета-глобулинов обнаруживается белок, который связывается с антителами к тяжелым дельта-цепям, но не связывается с антителами к легким цепям иммуноглобулинов.

Д. Криоглобулинемия. Криоглобулины -- это иммуноглобулины, преципитирующие при низкой температуре. Для обнаружения криоглобулинов кровь забирают предварительно нагретым шприцем и инкубируют при 37°C до образования сгустка. Отделившуюся сыворотку охлаждают до 4°C и через 3 сут определяют преципитаты. В норме сыворотка содержит не более 80 мкг/мл криоглобулинов, при криоглобулинемии их концентрация достигает 500--5000 мкг/мл.

    1. Клиническая картина. К характерным проявлениям относятся синдром Рейно, акроцианоз, сухая гангрена пальцев, геморрагическая сыпь. Она обычно локализуется на ногах, особенно в области голеностопных суставов, где иногда появляются язвы. При переохлаждении наблюдаются артралгия и ограничение подвижности в суставах. Если криоглобулины обладают свойствами холодовых агглютининов, возможен внутрисосудистый гемолиз. К поздним осложнениям относится ХПН. При биопсии почек выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента под базальной мембраной клубочков. 2. Классификация. Типы криоглобулинемии и заболевания, при которых они выявляются, представлены в Табл. 16.7. Смешанная и поликлональная криоглобулинемии примерно в половине случаев обусловлены гемобластозами и системными васкулитами. 3. Лечение

А. Больному рекомендуют избегать переохлаждения.

Б. Лечат сопутствующие заболевания.

В. В тяжелых случаях показан плазмаферез, хотя он позволяет добиться только временного улучшения. Во избежание преципитации криоглобулинов плазмаферез проводят в теплом помещении -- как при болезни холодовых агглютининов (см. Гл. 16, п. II. Д.2.в). Единого мнения об эффективности плазмафереза при ХПН и нефротическом синдроме, вызванных криоглобулинемией, нет.

Г. Для подавления синтеза криоглобулинов иногда применяют Циклофосфамид, Хлорамбуцил и кортикостероиды.

Е. AL-амилоидоз, Ранее называвшийся первичным амилоидозом, -- заболевание, при котором в тканях откладываются парапротеины, представляющие собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Отложение парапротеинов в тканях сопровождается необратимым повреждением внутренних органов, которое приводит к снижению продолжительности жизни. AL-амилоидоз возникает в отсутствие других заболеваний.

    1. Клиническая картина зависит от того, в каких тканях преимущественно откладываются легкие цепи иммуноглобулинов. Часто наблюдаются слабость, утомляемость, головокружение, обмороки, геморрагическая сыпь вокруг глаз, охриплость, дисфагия, отеки ног, одышка, периферическая нейропатия. В 34% случаев обнаруживается гепатомегалия, в 22% -- макроглоссия, в 4% -- спленомегалия и увеличение лимфоузлов. У половины больных заболевание начинается в 65 лет. Чаще всего поражаются сердце (у 35% больных развивается сердечная недостаточность), язык (20%), ЖКТ (характерны дисфагия и синдром нарушенного всасывания), почки (у 35% развивается нефротический синдром), нервная система (у 17% больных отмечается периферическая и вегетативная нейропатия) и костный мозг (30%). 2. Диагностика. Диагноз AL-амилоидоза основан на клинической картине и результатах лабораторных исследований.

А. Электрофорез белков сыворотки и мочи. При электрофорезе (у 40% больных) и иммуноэлектрофорезе (у 68% больных) белков сыворотки определяется фракция моноклональных белков. При электрофорезе белков сыворотки и мочи эта фракция обнаруживается у 89% больных. Примерно у 70% больных эта фракция состоит из моноклональных иммуноглобулинов, у остальных -- из моноклональных легких цепей. При AL-амилоидозе, в отличие от миеломной болезни, гиперпродукция каппа-цепей встречается в 2 раза реже, чем гиперпродукция лямбда-цепей.

Б. Производят биопсию пораженного органа: костного мозга, прямой кишки, почки, удерживателя сгибателей пальцев рук или ног, печени, кожи, икроножного нерва, миокарда, подкожной клетчатки живота. Препараты окрашивают конго красным и исследуют с помощью поляризационного микроскопа. При этом видны двоякопреломляющие нити зеленого цвета.

В. Поскольку в 20% случаев AL-амилоидоз сопутствует миеломной болезни, при обследовании больных производят трепанобиопсию крыла подвздошной кости, рентгенографию костей и определение уровня кальция в сыворотке.

Г. У 82% больных обнаруживается протеинурия, у 5--60% повышен уровень креатинина в сыворотке, у 50% снижен уровень IgG. Анемия встречается лишь при AL-амилоидозе, сопутствующем миеломной болезни.

    3. Прогноз. Медиана выживаемости составляет 12 мес и зависит от локализации поражения: при сердечной недостаточности она составляет 6 мес, при вегетативной нейропатии -- 9 мес, при нефротическом синдроме -- 17 мес, при синдроме запястного канала -- 31 мес, при периферической нейропатии -- 56 мес. 4. Лечение. Лечения, позволяющего продлить жизнь при амилоидозе, в настоящее время не существует. С паллиативной целью назначают Мелфалан и Преднизон, иногда в сочетании с Колхицином. Это лечение позволяет уменьшить протеинурию и отеки примерно у трети больных с нефротическим синдромом. При поражении других органов лечение, как правило, неэффективно. Трансплантацию почек и сердца не проводят, поскольку смерть наступает от поражения других органов.

Похожие статьи




Парапротеинемии - Понятие иммуногематологии

Предыдущая | Следующая