Ретроградная модуляция синаптической передачи эндоканнабиноидами - Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vintro

CBR-1 представлены на пресинаптических окончаниях ГАМК - эргических, глутаматэргических, холинэргических и норадреналинэргических нейронов, их активация приводит к пресинаптическому ингибированию выброса нейротрансмиттера (Szabo, Schickler, 2005).

Наиболее изучено воздействие каннабиноидов на глутамат - и ГАМК - эргическую синаптическую передачу. Торможение пресинаптического выброса нейромедиаторов может происходить не только при экзогенном воздействии каннабимиметиков на CBR-1, но и под влиянием ЭК, синтезируемых из липидных предшественников в постсинаптическом нейроне в ответ на его деполяризацию афферентными стимулами. Постсинаптическая деполяризация вызывает поступление ионов Са2+ в постсинаптический нейрон через потенциал-зависимые кальциевые каналы, что ведет к активации синтеза и высвобождения каннабиноидов. Синтезированные постсинаптически, ЭК попадают в синаптическую щель и, активируя сопряженные с Gi/o-белками CBR-1, локализованные на пресинаптических терминалях, оказывают кратковременное (в течение одного-двух десятков секунд) негативное воздействие на высвобождение нейромедиатора (рис. 4).

Высвобождающаяся в/г - субъединица G-белка ингибирует потенциал зависимые кальциевые каналы на пресинаптическом окончании, что приводит к снижению [Ca2+]i и подавляет высвобождение нейромедиатора (Szabo et al., 1998, 2000; Kano, 2014)). Ретроградное ингибирование ГАМК - ергической синаптической передачи было названо подавлением торможения, индуцированным деполяризацией (depolarization-induced suppression of inhibition, DSI) (Alger, Pitler, 1995), а глутаматергической - подавлением возбуждения, индуцированным деполяризацией (depolarization-induced suppression of exitation, DSE) (Kreitzer, Regehr, 2001) (рис.4). Установлено, что первичным сигналом, необходимым и достаточным для активации синтеза ЭК, с последующей индукцией как DSI, так и DSE, служит потенциалзависимое повышение [Ca2+]i в деполяризуемом постсинаптическом нейроне. Блокаторы потенциал зависимых кальциевых каналов и постсинаптическая аппликация хелаторов кальция препятствует развитию механизмов DSI/DSE (Lenz, 1998; Ohno-Sosaku, 2002). Таким образом, DSI/DSE представляют собой сходные формы обратимых кратковременных пластических регуляторных процессов, запускаемых одними и теми же посредниками (ЭК) и обладающих аналогичными сигнальными механизмами индукции и экспрессии.

ретроградное ингибирование синаптической передачи каннабиноидами (szabo, 2008)

Рисунок 4 Ретроградное ингибирование синаптической передачи каннабиноидами (Szabo, 2008)

ЭК не накапливаются в клетке, а синтезируются по мере необходимости - "on demand", после чего высвобождаются кальций зависимо. Постсинаптическое повышение концентрации кальция и DSI/DSE происходит синхронно, поэтому количество выделенных каннабиноидов может отражать степень активации постсинаптических нейронов. Если бы каннабиноиды в одинаковой степени ингибировали и возбуждающие, и тормозные синаптические входы, они бы не изменяли возбудимость постсинаптического нейрона.

Однако возбуждающие и тормозные афференты обладают разной степенью чувствительности к каннабиноидам. В то время как возбуждающие терминали равномерно и умеренно чувствительны, тормозные подразделены на 2 группы, одна из которых высокочувствительна, а вторая не реагирует на ЭК. Поэтому ЭК в зависимости от их концентрации вокруг синапсов могут ретроградно контролировать баланс между возбуждающими и тормозными пресинаптическими входами (Szabo, Shikler, 2005).

Вследствие неравномерного распределения по соме и дендритам потенциал-зависимых кальциевых каналов и внутриклеточных депо кальция постсинаптическая деполяризация может индуцировать неравномерное повышение концентрации кальция, что приводит к гетерогенности концентрации ЭК, продуцируемых активированным нейроном. Поэтому вполне вероятно, что вклад той или иной формы подавления синаптической активности зависит от геометрии нейрона, а также распределения на нем синаптических контактов. Кроме того, показана прямая корреляция между выходом ЭК и стимуляцией метаботропных глутаматных рецепторов постсинаптического нейрона, которые сопряжены с Gq/11-белками и запускают каскад фосфолипазных реакций, участвующих в синтезе 2-АГ без существенного повышения кальция (Хаспеков, Бобров, 2006).

Таким образом, эндоканнабиноидная система играет важную роль в обеспечении нормального функционального состояния синапсов и может способствовать сохранению их функции и восстановлению при патологии ЦНС, связанной с нарушением регуляции нейромедиаторных процессов (Castillo et al., 2012). Однако механизмы действия различных каннабиноидов и, в том числе, N-ADA на уровне организации нейронных сетей изучены недостаточно полно и требуют дальнейших исследований.

Похожие статьи




Ретроградная модуляция синаптической передачи эндоканнабиноидами - Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vintro

Предыдущая | Следующая