Описание технологического процесса - Лабораторный регламент производства раствора дезоксикортикостерона ацетата в масле 0,5% для инъекций (на 1000 л в ампулах по 1 мл)

ВР.1 Подготовка помещений, ампул, оборудования, персонала.

По Белорусской Фармакопее к стерильным растворам предъявляются следующие требования:

Стерильность;

Стабильность;

Апирогенность;

Отсутствие механических включений.

Дополнительные требования:

Изотоничность;

Изогидричность;

Изоионичность;

Изовязкосность.

Готовят инъекционные растворы в асептических условиях. Создание стерильных или чистых помещений требует скоординированного взаимодействия архитекторов, строителей и технологов. Асептика - это комплекс мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания любых видов микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Кроме этого, в помещениях для производства стерильных лекарственных средств должна быть обеспечена высокая степень чистоты окружающей среды.

Основным руководящим документом по созданию асептических условий являются правила GMP Всемирной организации здравоохранения, стран ЕЭС, правила GMP Белоруссии и стран СНГ. В них устанавливаются 4 класса чистоты производственных помещений. Ранее таким документом был документ РДП 64-3-80 "Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях". В асептических условиях должны изготавливаться инъекционные, глазные, детские лекарственные формы, лекарственные формы с антибиотиками, лекарственные средства, вводимые в полости тела (внутреннее ухо, мочевой пузырь, матку).

Обычный воздух сильно загрязнен механическими частицами и бактериями, поэтому для создания асептических условий атмосферный воздух дополнительно очищается.

Все чистые зоны подразделяется на 4 класса чистоты:

--	Максимальное число
Класс	Название помещений	Частиц
Чистоты	И технологических операций	Механических	Микробных
В 1 м3 воздуха
Размером, шт.	Клеток
0,5-5 мкм	Более	B l М3
5 мкм	Воздуха
1. А	Чистые камеры для проведения
Рабочее	Операций: выгрузки стерильных	3500	Нет	Менее 1
Место с	Флаконов, пробок, колпачков,
Ламинар -	Розлива стерильного раствора,
Ным	Фасовки стерильных порошков
Потоком	В бидоны и флаконы, предуку
Воздуха	Порки и укупорки флаконов
Пробками, сборки стерилизую -
Щих фильтров, отбора проб
2. В	Помещения выгрузки стериль -	3500	Нет	5
Ных флаконов, пробок, колпач -
Ков, бидонов, кассет, стериль -
Ной фильтрации растворов, раз -
Лива стерильных растворов,
Предукупорки и укупорки фла -
Конов пробками и обжима кол -
Пачками, сушки, фасовки по -
Рошка в бидоны и флаконы,
"чистый" коридор, вторая умы -
Вальня, вторая гардеробная, вы -
Грузки и хранения стерильной
Технологической одежды, сле -
Сарная мастерская для чистых
Помещений.
3. С	Помещения для мойки флако -	350000	2000	100
Нов, пробок, колпачков, бидо -
Нов, кассет и выгрузки их на
Стерилизацию, предварительной
Фильтрации растворов, хране -
Ния порошка ангро, отбора
Проб, подготовки стерилизую -
Щих фильтров, лаборатории.
4. D	Помещения распылительной сушки, для приготовления дезинфицирующих растворов, глажения и загрузки технологической одежды на стерилизацию, просмотра, этикетирования, упаковки и хранения готовой продукции, первая гардеробная, первая умывальня, бытовые помещения, прачечная.	3500000	20000	500

Системы ламинарного воздушного потока должны обеспечивать равномерную скорость движения воздуха около 0,3 м/с для вертикального потока и около 0,45 м/с для горизонтального потока. В помещениях 2, 3, 4 классов чистоты кратность обмена воздуха должна быть более 20 при применении специальных воздушных фильтров НЕРА.

Для подтверждения класса чистоты зон периодически осуществляют контроль содержания частиц и микробиологический контроль.

Микробиологический контроль осуществляется дополнительно после валидации систем, санитарной обработки, когда не проводятся технологические операции. GMP ВОЗ рекомендует для обеспечения стерильности продукции использовать замкнутые и автоматизированные системы. Периодически должен осуществляться контроль герметичности изолятора (бокса) и узлов рукава (перчатки). Оборудование для технологии выдувания пластмассовых емкостей и наполнения растворами, стерилизуемых в первичной упаковке, должно быть установлено в помещении не ниже класса D.

По требованиям GMP ЕЭС подготовку сырья и первичной упаковки, приготовление продукции необходимо проводить в помещениях, классом не ниже D. Фасовку продукции в первичную упаковку перед стерилизацией нужно осуществлять в помещении классом чистоты не менее С. При использовании стерилизующей фильтрации качество воздуха на рабочем месте должно соответствовать классу чистоты А, а в окружающей среде - классу чистоты В. Технологические операции по приготовлению и фасовке продукции в асептических условиях должны осуществляться на рабочем месте с классом чистоты А в окружающей среде, соответствующей классу чистоты В.

В чистых зонах может находиться только профессионально обученный персонал, количество которого предусмотрено соответствующими инструкциями. Персонал обязан проходить регулярные медицинские осмотры. Переодеваться и мыться персонал должен в соответствии с правилами, изложенными в стандартных рабочих методиках. В чистых зонах не допускается носить наручные часы и украшения и использовать косметические средства, которые могут быть источниками контаминации. Волосы, борода и усы должны быть закрыты.

Персонал должен работать в чистых помещениях в стерильной технологической одежде. Комплект технологической одежды должен включать комбинезон, шлем, бахилы и перчатки.

Барьером между человеком и чистой средой является специальная одежда, к которой предъявляются ряд требований, в том числе исключение ее элементов из бумаги, дерева, хлопка и других материалов, выделяющих большое количество частиц в окружающую среду, а также шнурков, завязок, карманов, ремешков, складок и других элементов, которые могут стать местом улавливания и скопления частиц. Ткань для такой одежды должна обладать низким ворсоотделением и быть достаточно плотной, чтобы исключить проникновение пыли и ворса от белья. Нити ткани должны быть прочными на истирание, шовные нитки, должны иметь, возможно низкое ворсоотделение. Ткань должна уменьшать выработку статического электричества. Одежда должна иметь минимум швов. Края ткани должны быть заделаны внутрь шва или герметично запаиваться.

Технологическая одежда должна быть изготовлена из ткани, удовлетворяющей следующим требованиям:

Ворсоотделение - не более 8 частиц размером свыше 1 мкм/10 см2;

Электрический заряд -- 0;

Плотность по основе > 370;

Воздухопроницаемость - не ниже 100 м3/м2с;

Гигроскопичность -- не менее 7%.

Одежда должна быть свободной, чтобы трение ее о белье было сведено к минимуму. В США допускается 5 классов загрязненности ткани, исчисляемой по количеству частиц на 1 м2 ткани.

Одежда для чистых помещений в основном изготавливается из 100% полиэфира -- волоконной пряжи непрерывного прядения. Плотно сотканные волокна подвергаются тепловой обработке для получения максимально гладкой поверхности с низким ворсоотделением. Устанавливается срок использования такой одежды. Одежда из синтетических волокон плохо впитывает испарения, поэтому для комфорта персонала замена одежды происходит 4-5 раз в день.

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрот медицинский) и включает следующие основные стадии: изготовление дрота, калибровка, мойка и сушка дрота, выделка ампул.

Изготовление дрота.

Дрот выпускается на стекольных заводах, там он производится из жидкой стеклянной массы на специальных линиях АТГ 8-50 путем вытягивания в горизонтальном положении (рис.1.1.). Длина трубок должна составлять 1500 ± 50 мм, их отрезка производится механико-термическим способом.

Калибровка дрота.

Трубки выпускаются разного наружного диаметра от 8,00 до 27,00 мм (через 0,25 мм). Это очень важно для получения из соответствующих трубок ампул, однородных по размерам, заданной вместимости одинаковых для всей серии. Поэтому их калибруют по наружному диаметру на расстоянии 350 мм от середины трубки на машине Филипина для сортировки стеклянных трубок с вертикальным транспортированием. (Рис.1.2.) На станине смонтирована вертикальная рама 2 с держателями для трубок, совершающая вертикальное движение по траектории цифры 8 от двух спаренных и разнесенных кривошипно-шатунных механизмов. На вертикальной раме-основании 1 помещаются калибры 5 и накопители трубок 6.

С помощью транспортера подачи трубок из загрузочного лотка 7 стеклянные трубки достигают упора и держателями трубок последовательно переносятся на калибры. Размер калибров увеличивается снизу вверх. При совпадении диаметра трубки с размером калибра, трубка проходит через калибры и попадает в накопители 6. Производительность 130 кг трубок в час.

К качеству стеклодрота предъявляют следующие требования: дрот должен иметь одинаковый наружный и внутренний диаметр по длине, на срезе должен представлять собой правильный круг. Дрот должен быть прозрачным и бесцветным без непроваренных вкраплений, кусочков стекла. Важным показателем качества трубок является толщина стенок, которую определяют косвенно по массе. Для этого дрот, предварительно откалиброванный по наружному диаметру, сортируют на специальной машине по длине и с помощью взвешивающего устройства распределяют в приемные лотки на 8 групп, каждая из которых имеет соответственно одинаковый наружный диаметр и толщину стенок.

Мойка и сушка дрота.

После изготовления и сортировки дрот подвергается мойке. К основным загрязнениям относится стеклянная пыль. Она образуется при резке трубок термическим ударом на стадии их изготовления и во время транспортировки. При мойке дрота легче освободиться от основной массы загрязнений, чем при удалении ее через узкие капилляры готовых ампул.

Известно несколько способов мойки стеклодрота. Самым распространенным является камерный. В производстве нашего раствора для мойки стеклодрота будет использоваться установка для мойки и сушки трубок камерного типа 129, выпускаемая Мариупольским заводом технологического оборудования (рис. 2.).

Работа установки осуществляется следующим образом. 250-350 кг трубок загружается в контейнер в вертикальном положении и он закатывается внутрь камеры с помощью пневмопривода. Двери камеры герметизируются, и включается система автоматического управления режимом мойки. Камера с трубками заполняется раствором моющего средства. Жидкость нагревается до кипения. После замачивания проводится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Барботаж повышает эффективность мойки за счет создания турбулентных потоков и кавитационных эффектов. Затем жидкость из камеры сливается, а в душирующее устройство подается обессоленная вода под давлением. С помощью пневмоцилиндра форсунки душирующего устройства перемещаются в горизонтальной плоскости, обеспечивая интенсивное и равномерное по всему сечению камеры споласкивание трубок. Для сушки внутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух.

Поскольку в производстве данного раствора используются мелкоемкие ампулы (1мл), то режим работы установки будет таким: замачивание горячей водопроводной водой при температуре 600С в течение 1 часа, барботаж - 40 мин, душирование обессоленной водой под давлением в течение 30-60 мин, сушка горячим профильтрованным воздухом с температурой 600С - 15-20 мин.

Далее проверяют качество мойки трубок путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. При этом поверхность должна быть ровная без заметных механических включений.

Прежде чем приступить к выделке ампул, необходимо заметить, что 0,5% раствор дезоксикортикостерона ацетата в масле является светочувствительным препаратом, поэтому его рекомендуется разливать в ампулы из нейтрального оранжевого стекла марки СНС-1. Использование именно таких ампул определяет некоторые особенности производства данного препарата, особенно на стадии контроля качества.

Выделка ампул.

Для выделки ампул мы будем использовать полуавтомат для выделки двойных безвакуумных ампул типа "Амбег". Наличие вакуума внутри ампулы крайне отрицательно сказывается на качестве помещенного внутрь нее раствора. Дело в том, что при вскрытии капилляра на месте излома образующаяся стеклянная пыль засасывается вакуумом внутрь ампулы; удаление этой пыли является весьма сложным и трудоемким процессом.

На рис. 3 изображена схема работы данного полуавтомата. Стеклянная трубка вводится через патроны верхних шпинделей 1 до упорного столика 2 так, чтобы длины нагреваемой части трубки хватило на заготовку двойной ампулы 8. Трубка захватывается патронами нижних шпинделей 4, приводится во вращательное движение и разогревается на вытяжных горелках 3. При растяжке нагретого участка трубки получается капилляр для двух ампул. Затем этот капилляр разрезается в середине оттянутой части, и освободившаяся готовая ампула падает в приемник. Затем нижний шпиндель 4 поднимается, охватывает своим патроном нижнюю часть ампулы, после чего отрезными горелками отформовывается два донышка - отрезаемой и последующей ампулы. Нижний шпиндель отводится вниз в исходное положение, патрон раскрывается и вторая готовая ампула падает в приемник.

ВР 1.3. Подготовка ампул к наполнению.

Стадия включает следующее: вскрытие капилляров, отжиг ампул, мойка их внутренних и наружных поверхностей, сушка и стерилизация, оценка качества ампул.

Вскрытие капилляров.

Операция проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Это важно для точности их наполнения вакуумным способом. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие края для уменьшения загрязнения ампул стеклянной пылью и для обеспечения качественной запайки. Так как в нашем производстве используются безвакуумные ампулы, то целесообразно их вскрывать в охлажденном состоянии.

Вскрытие капилляров ампул будем проводить с помощью приставки для резки ампул к стеклоформующему автомату, устройство которой изображено на рис. 4. Принцип работы данного устройства заключается в следующем: ампулы из лотка стеклоформующего автомата с помощью транспортных линеек приставки попадают в питатель. Коромыслом с масляным демпфером ампулы плавно подводятся к дисковому ножу, который делает на капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании первой горелкой. Перед нанесением кругового надреза ампула приводится во вращательное движение роликом. Далее на второй горелке кончик капилляра оплавляется, и ампулы попадают в бункер для набора ампул в кассеты.

Отжиг ампул.

Чтобы устранить остаточные напряжения или уменьшить их до практически допустимой величины, ампулы подвергают процедуре отжига, то есть особой тепловой обработке, которая состоит из следующих стадий.

Нагрев ампулы до температуры 440-6200С (температура зависит от марки стекла).

Выдержка при этой температуре до исчезновения остаточных напряжений (7-10 мин.).

Медленное охлаждение, чтобы при этом не возникли новые напряжения (30мин - до 2000С) и более быстрое охлаждение до комнатной температуры.

Температура отжига должна быть на 20-30 0С меньше той, при которой происходит деформация ампул (температуру отжига определяют теоретически по составу стекла и другими методами).

Процедуру отжига будем проводить в туннельных печах Мариупольского завода технологического оборудования. Ампулы помещают в лотки капиллярами вверх и подают на стол загрузки 5 (рис. 5.). С помощью цепного конвейера оно продвигаются через туннель, проходят поочередно камеры нагрева 2, выдержки 3 и охлаждения 4. В камерах нагрева и выдержки в верхней части размещаются газовые горелки с инфракрасными излучателями типа ГИИВ-2. Нижние чугунные плиты, составляющие подпечи, обогреваются горелками инжекторного типа 7. В камере нагрева ампулы быстро нагреваются до температуры размягчения стекла 440-620 0С и поступают в камеру выдержки, которую проходят за 7-10 мин при той же температуре. За это время происходит снятие остаточных напряжений в стекле, сгорают органические загрязнения, а стеклянная пыль вплавляется в стенки ампулы. Далее лотки с ампулами попадают в камеру охлаждения с фильтрованным воздухом 4. В первой зоне этой камеры происходит медленное постепенное охлаждение нагретым воздухом с температурой около 2000С в течение 30 минут. Такие условия обеспечивают равномерное охлаждение наружных и внутренних стенок ампул. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 600С за 5 минут, и лоток подходит к столу выгрузки 6.

После отжига ампулы набираются в кассеты для последующей мойки. Для того чтобы механизировать этот процесс, П. И. Резепиным был сконструирован автомат, схема которого приведена на рисунке 6. Автомат помещает в кассету ампулы следующим образом. В верхней части автомата расположен подвижный бункер (питатель), в котором находятся ампулы, подлежащие набору в кассеты. Ниже бункера укреплена поворотная линейка с ячейками для ампул. Число ячеек соответствует наибольшему количеству отверстий в диаметральном ряду диска, зафиксированным на подвижном столике автомата. В процессе работы автомата по заданной программе специальные шторки перекрывают справа и слева одновременно требуемое количество ячеек линейки. Тем самым определяется нужное количество ампул для соответствующего ряда отверстий в кассете. При перемещении бункера вдоль линейки ампулы заполняют ячейки, затем, линейка поворачиваясь, переносит ампулы к кассете капиллярами вниз, ампулы сбрасываются в отверстия кассеты. Линейка возвращается в исходное положение. Столик перемещается на один ряд, и цикл повторяется сначала. После заполнения всех рядов кассету снимают и ставят на ее место пустую. Кассеты, заполненные ампулами передаются, на мойку, сушку и заполнение.

Мойка ампул.

Это одна из наиболее ответственных стадий ампульного производства.

Вначале производится мойка ампул снаружи душированием горячей водой с температурой 50-600С в аппарате АП-2М2 (Рис. 7.).

Кассеты с ампулами ставят на подставку в ванну полуавтомата АП-2М2. Под действием струй воды кассета приводится во вращательное движение и ампулы равномерно обмываются снаружи.

Затем следует внутренняя мойка ампул. Существует несколько способов внутренней мойки ампул: вакуумные, ультразвуковой и виброультразвуковой, термический и шприцевой.

Мы будем использовать параконденсационный метод вакуумной мойки ампул, разработанный Коневым Ф. А. Этот метод полностью исключает возможность попадания внутрь ампулы механических частиц. Осуществляется параконденсационный метод мойки при помощи аппарата АП-30.(Рис.8.) Мойка в этом аппарате производится автоматически по заданной программе. Кассета с ампулами капиллярами вниз 6 помещается в рабочую емкость 1 , крышка 2 закрывается, и в аппарате проводится продувка пара через холодильник 4 и в рабочую емкость в течение 6с. Происходит вытеснение воздуха и прогрев его стенок. В распылитель 7 подается холодная вода с температурой 8-100С под давлением 147098,75 Н/м2. В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разрежение повторяется. Рабочая емкость заполняется обессоленной водой с температурой 80-900С через трубопровод 11 до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 с, а затем в распылитель холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится подачей пара под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного фонтанирующего потока устремляется внутрь ампулы. Исходная температура воды такова, что при возникающем разрежении она бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. Таким образом, попеременной подачей пара и холодной воды проводится многократная мойка. Обычно в одной и той же порции моющей воды совершается от 4 до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан 8 подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция чистой воды (80-900С) и циклы повторяются до полной очистки ампул. В 1-2 последних циклах проводится ополаскивание ампул водой дистиллированной с 4-мя гидроударами. После проведения этих циклов в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. В это время из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка и стерилизация. Производительность мойки 27000ампул в час.

Оценка качества ампул

Оценивают легкоплавкость ампульного стекла, химическую устойчивость, термическую устойчивость, светозащитные свойства.

На ампульном стекле не должно быть налета карбонатов, пленки из поташа. Наличие этого свидетельствует о низкой химической устойчивости ампульного стекла.

Термическая устойчивость ампул - это способность ампул выдерживать резкие колебания температуры при стерилизации баз разрушения. Термическую устойчивость проверяют следующим образом. 50 ампул нагревают при температуре 1800С 30 минут, затем помещают в сушильный шкаф на 15 минут при температуре 1700С. После этого ампулы погружают в воду с температурой 200С и выдерживают 1 минуту. 98% ампул, взятых на проверку должны оставаться целыми.

ВР 1.4. Подготовка масла персикового.

Масло персиковое получают холодным прессованием свежих семян персиков, абрикосов и слив. Важным моментом подготовки масла к производству является удаление влаги, так как при наличии воды находящиеся в масле липазы вызывают ферментативный гидролиз фосфолипидов и триглицеридов с образованием свободных жирных кислот. Последние в свою очередь подвержены радиакльно-цепному окислению, в результате которого образуются пероксиды, гидропероксиды свободные радикалы и другие реакционноспособные соединения. Продукты гидролиза могут вступать во взаимодействие с лекарственными и вспомогательными веществами, меняя их свойства. Кроме того, в безводной среде гибель микроорганизмов происходит не за счет гидролиза белков клеточной оболочки, а под действием пиролитического разложения белка при температуре, более высокой, чем режим стерилизации водных растворов. Многие лекарственные вещества не являются термостабильными, поэтому в заводских условиях масло персиковое стерилизуют при подготовке паром под давлением при 120±2єС в течение 2 часов. Затем масло охлаждается до 60-70єС.

ВР. 1.5. Подготовка фильтров.

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию. Мы будем использовать друк-фильтр. Подготовка друк-фильтра к работе заключается в его промывании подкисленной горячей водой, а затем водой для инъекций и последующей сушке.

ТП. 1. Приготовление раствора.

ТП. 1.1. Растворение дезоксикортикостерона ацетата

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

Перед работой реактор тщательно моют. Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий вегитообразно изогнутые лопасти - угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости - 3-30 об/сек. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

ТП. 1.2. Стандартизация раствора.

После получения раствора его анализируют в соответствие с требованиями общей и частной статей ГФ Х.

ТП. 1.3. Фильтрование раствора.

Проводится через друк-фильтр. Друк-фильтры работают при перепаде давления от 49033.25 Н/м до 196133 Н/м, которое создается в нашем случае диоксидом углерода. В качестве фильтрующего материала можно использовать бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги и картон или ткань ФПП-15-3, фильтровальная бумага и капрон. Преимущество данного фильтра в том, что он защищает раствор от контакта с воздухом, так как фильтрование проводиться по принципу газовой защиты

ТП. 2. Ампулирование раствора.

ТП. 2.1. Наполнение ампул раствором.

Проводится в помещениях первого (А) класса чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает объем заполнения 1.3 мл для ампул с номинальным объемом 1.0. мл (для вязких растворов).

Наполнение ампул осуществляется 3-мя основными способами: вакуумным, параконденсационным и шприцевым.

Мы будем использовать шприцевой способ. Шприцевое заполнение ампул проводится на аппаратах Н101.

Конструкция машины позволяет, как одновременно наполнять и запаивать ампулы, так и выполнять эти операции по очереди, отключая ненужную. В машине так же предусмотрена операция замещения воздуха в ампуле очищенным инертным газом, что позволяет значительно увеличить срок годности препаратов, исключив к ним доступ кислорода.

Рабочий процесс: кассета с пустыми ампулами устанавливается в бункер загрузки. Во время работы ампулы автоматически выгружаются из лотка и подаются на позицию продувки инертным газом. Далее они поступают на позицию наполнения, затем на позицию замещения оставшегося в ампуле воздуха инертным газом и далее на позиции запайки и загрузки запаянных ампул в порожнюю кассету.

Производительность: до 1200 ампул в час.

ТП. 2.2. Запайка ампул и проверка ее качества.

Вообще запайка ампул осуществляется тремя способами:

Запайка при помощи пламени газовой горелки способом закатки при вакуумной технологии ампулирования;

Оттяжка капилляра при шприцевой технологии ампулирования;

Запайка осуществляется с помощью пластмасс.

Мы будем применять способ оплавления кончиков капилляров на машине для запайки ампул с инертной средой. На мой взгляд, это целесообразный способ для запайки ампул, наполненных раствором легко окисляющегося вещества.

Машина для запайки ампул с инертной средой представлена на рисунке 12.

Ампулы из питателя 2 попадают в ячейки для вакууммирования непрерывно вращающегося барабана 3 и через золотник попеременно соединяются с вакуумной системой, происходит откачивание воздуха и подача инертного газа. Барабан 3 сопряжен с вращающимся ротором для запайки ампул 4. Из ячейки барабана ампулы переходят в гнезда ротора и направляются к горелке 5, капилляры оплавляются и направляются в кассеты 6. Интервал после заполнения инертным газом очень короткий (не более 2-х минут), поэтому внутри ампулы при запайке сохраняется большой процент инертного газа.

Далее следует контроль качества запайки ампул. Эту операцию проходят все ампулы. Заполненную кассету с ампулами ставят в вакуум-аппарат капиллярами книзу, а затем донышками книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные капилляры, а также трещины в донышке и пульке отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь используют для заполнения ампул.

ТП 3. Стерилизация.

ТП 3.1. Стерилизация.

Стерилизацию данного раствора будем проводить термическим способом (автоклавированием). Для автоклавирования будем использовать специальный автоклав, который называется камерой Крупина (паровой стерилизатор АП-7). Устройство данного аппарата изображено на рисунке 13. Это мощный автоклав, который имеет 2 открывающиеся крышки, причем корпус автоклава расположен в стене между двумя комнатами. С одной стороны автоклав загружается, а с другой выгружается. Это исключает возможность ошибочного попадания нестерильных ампул в стерильные ампулы. Раствор стерилизуют текучим паром при 1200С в течение 2 часов. Корпус стерилизатора прогревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. (Пар в автоклав подается из котельной.) Затем в стерилизационную камеру 4 для вытеснения воздуха подается острый пар 8. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой, типа прибора Бабенкова, с помощью которого непрерывно на контрольной ленте записывается давление и время. Контроль стерилизации осуществляется четырьмя максимальными термометрами, помещенными в различных углах автоклава. Стерилизаторы оснащаются предохранительными клапанами 5. Автоклавы таких размеров являются взрывоопасными и поэтому должны находиться под наблюдением Котлнадзора. На них должны быть исправные предохранительные клапаны, исключающие возможность повышения давления выше допустимого предела. Перед открытием автоклава после стерилизации необходимо постепенно уравновесить внутреннее давление с внешним.

ТП. 3.2. Проверка герметичности ампул.

После стерилизации ампулы обязательно проверяют на герметичность. Для проверки герметичности ампул будет использована установка для обнаружения и отделения негерметичных ампул швейцарской фирмы "Sandoz". Оценка герметичности ампул проводиться детектором, работающим при частоте 500 Гц и напряжении 16-25 КВ. Детектор позволяет по изменению величины электрического сопротивления ампулы (11-16 МОм) обнаружить не только дефектные ампулы, но и ампулы с утонченными стенками, которые представляют опасность при хранении и обработке.

ТП. 4. Контроль качества.

Все инъекционнные растворы подвергоются испытаниям на:

Отсутствие механических включений;

Стерильность;

Апирогенность.

Проверка на механические включения.

Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см.

Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверх донышками и просматривает на белом и черном фонах. Затем ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают на белом и черном фонах.

Созданы приборы для контроля чистоты ампул и жидкости в потоке.

Схема установки представлена на рис. 14.

Чувствительным элементом является передающая трубка телевизионной камеры на базе установки ПТУ-29. Оптическая часть представлена двумя отверстиями, приспособлением для расширения зоны просмотра и диафрагменной системой. Ампула раскручивается с большой скоростью, чтобы создать воронку жидкости, доходящую до дна сосуда, затем скорость уменьшается, но раствор продолжает вращаться в ампуле по инерции. Частицы переходят во взвешенное состояние, а пузырьки воздуха разрушаются. Световой поток от осветителей проходит раствор, а присутствующие частицы его рассеивают. Это улавливается объективом передающей телевизионной камеры. Сигнал поступает на блок обработки информации, где фиксируется наличие механических частиц (минимальный размер - 5 мкм) и объем наполнения ампулы. Время наблюдения может быть от 1 до 3.5.секунд. Результаты работы в 4 раза выше производительности 4-х контролеров.

Проверка стерильности.

Для контроля стерильности используют тиагликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева. Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов - 3-40.

1 мл испытуемого раствора высевает в питательную среду, объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30-35°С, а в среде Сабуро - 20-25°С. Продолжительность инкубации - 14 суток. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной из пробирок испытание повторяют. Только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной; в противном случае партия бракуется.

Проверка на апирогенность. определение на кроликах по ГФ РБ.

Выбор животных. Используют здоровых взрослых кроликов обоего пола массой не менее 1,5 кг, # желательно от 2,0 до 3,5 кг # получавших полноценное сбалансированное питание, не включающее антибиотиков, масса тела которых не снижалась в течение недели, предшествующей испытанию. Кролика не следует использовать в испытании на пирогенность, если:

А)он использовался в испытании на пирогенность, давшем отрицательный результат, в течение предшествующих 3 дней Б)он использовался в испытании на пирогенность, в котором испытуемая субстанция была признана не соответствующей требованиям, в течение предшествующих 3 недель.

В течение недели, предшествующей опыту, кролики не должны терять в массе. Взвешивание проводят до дачи корма не менее 3 раз в день. В течение 3 суток перед испытанием у каждого кролика измеряют температуру утром с точностью до 0,1єС. Исходная температура кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5єС.

Не позднее чем за 18 часов до опыта кроликов переводят в помещение с постоянной температурой, не отличающейся от температуры помещения, в котором содержались до опыта, более чем на ±2єС. До и во время опыта животные корма не получают.

Для испытания отбирают по 3 ампулы из каждой партии. Из отобранных ампул готовят общий раствор. Испытуемый раствор, подогретый до 37єС, проверяют на 3 кроликах. Перед введением раствора у кроликов дважды с интервалом 30 минут измеряют температуру. Различия в показателях температуры не должны превышать 0,2єС. Раствор вводят кроликам в ушную вену не позднее чем через 15-30 мин после последнего измерения температуры. Последующее измерение температуры проводят 3 раза с промежутком в один час.

Интерпретация результатов: Воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенным, если сумма повышений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4°С; если эта сумма превышает 2,2°С, то воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными. В случаях, когда сумма повышений температуры у 3 кроликов находится в пределах от 1,5 до 2,2°С, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае воду и для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенным, если сумма повышений температуры у всех 8 кроликов не превышает 3,7°С. Если же эта сумма равна 3,8°С или больше, воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенным.

ТП. 5. Этикетирование.

Нанесение надписи на ампулы производится на полуавтомате, устройство которого изображено на рисунке 15.

В бункер 7 загружают ампулы и барабаном подачи 8 направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр 5 , вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля 4 и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в глубине надписи. При контакте надпись наноситься на ампулу, быстро высыхает. Далее ампулы упаковываются на специальном аппарате в картонные коробки.

Похожие статьи