Обзор литературы, Фагоциты как центральное звено неспецифической защиты организма - Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях
Фагоциты как центральное звено неспецифической защиты организма
На современном этапе развития медицинской науки иммунофагоцитарная система рассматривается как центральное звено неспецифической защиты организма от инфекции и как регуляторная система, направленная на стабилизацию внутренней среды организма (19, 43, 64, 118, 152, 183, 94 - 96, 99, 102, 108).
Гранулоциты и мононуклеарные фагоциты контролируют первую линию обороны организма от инфекций, обеспечивают неспецифическую противоинфекционную защиту организма за счет реализации своих функций, синтеза и секреции регуляторных цитокинов, запускающих общие ответные реакции организма на повреждение.
Реализация функций фагоцитирующих клеток заключается в способности к хемотаксису, адгезии, фагоцитозу, дегрануляции, киллингу и перевариванию поглощенных частиц (48, 50, 92, 169, 170, 172, 183, 193, 215).
Адгезивная способность лейкоцитов обеспечивается особыми рецепторными молекулами - адгезинами (370). Адгезины лейкоцитов представлены L - селектином и 2 - интегринами (LFA-1 - CD11a/CD18; MAC-1 - CD11b/CD18; GP150, GP95 - CD11c/CD18). L - селектин экспрессируется на нейтрофилах, лимфоцитах, моноцитах и других миелоидных клетках (204, 323). Он опосредует эффект "катящихся" клеток ("роллинг") вдоль сосудистой стенки микроциркуляторного русла, что является первым шагом адгезии лейкоцитов к эндотелию и накоплению их в зоне воспаления (427). У растворимой формы L - селектина обнаружена способность повышать экспрессию СR3 на нейтрофилах (329). Контррецепторами для L - селектина являются сульфатированные, фукозилированные и сиалилированные гликопротеиды, однако их точная структура на эндотелии венул пока не определена.
Экспрессия СD11/CD18 варьирует в зависимости от типа клеток, степени их активации и дифференцировки (207). CD11а/CD18 (LFA-1) представлены на гранулоцитах, лимфоцитах, моноцитах. Причем, на последних CD11a/CD18 > CD11b/CD18 > CD11c/CD18. Значительный внутриклеточный пул CD11b/CD18 и CD11c/CD18 находится во вторичных и третичных гранулах гранулоцитов и во внутриклеточных везикулах моноцитов (208).
Лигандами для LFA - 1 являются внутриклеточные адгезивные молекулы, представители семейства иммуноглобулинов ICAM - 1 (CD54) и ICAM - 2 на эндотелиальных клетках. Эти мембранные гликопротеиды широко представлены как на гемопоэтических, так и негемопоэтических клетках, экспрессируются под действием ИЛ - 1, ИЛ - 2, ТНФб, ИФНг (310).
CD11b/CD18 после транслокации на мембрану лейкоцитов связывается с ICAM - 1, iС3b и др. лигандами, что является стимулом для движения клеток в экстравазальное пространство, респираторного взрыва фагоцитов и продукции цитокинов (404). Взаимодействие CD11c/CD18 с фибриногеном и iC3b вызывает продукцию ТНФб.
Структурной основой миграции лейкоцитов служат сократительные белки, подобные актину и миозину мышечных клеток. Собранные в микрофиламенты, они расположены по периферии клетки, при активации полимеризуются с образованием сократительных волокон. В этом процессе играют роль G - белки, фодрин, винкулин, винметин (405). Инфильтрация очага воспаления лейкоцитами того или иного типа регулируется семейством хемокинов, которые продуцируются активированными макрофагами, Т - и В - лимфоцитами, клетками эпителия in situ. В настоящее время известен широкий круг хемоаттрактантов: формиловые пептиды многих бактерий, митохондрии эукариот, ИЛ - 8, МСР - 1 (моноцитарный хемотаксичский белок 1), МСР - 2, МСР - 3, МСР - 4, МСР - 5, MIP - 1б, MIP - 1в (макрофагальные воспалительные белки), эотаксин, ФАТ, С5а, тромбоцитарный фактор 4 и др. (67, 307, 350, 352, 446). ИЛ - 8 является наиболее активным хемоаттрактантом для нейтрофилов (300).
Описаны факторы, ингибирующие миграцию нейтрофилов: факторы сыворотки крови, угнетающие С5а-зависимый хемотаксис, липоксин А4, лейкотриен А4 (263, 269, 276, 403). Показано, что биологически активный ИЛ - 8, находящийся в крови, может быть связан эритроцитами (246) или антителами (407). У некоторых штаммов стрептококков обнаружены факторы, отменяющие хемотаксис нейтрофилов (396). Ряд фармакологических агентов подавляют подвижность нейтрофилов. Инкубация нейтрофилов с дексаметазоном снижает экспрессию FcгRI и CR3, индуцированную ИФНг (373, 406). Рифампицин и тетрациклин угнетают хемотаксис нейтрофилов, причем последний - нарушая метаболизм кальция (320, 424). Колхицин дезагрегирует микротрубочки нейтрофилов и подавляет их локомоторные функции (367). Алкалоид цитохалазин В разрушает микрофиламенты и тормозит миграцию нейтрофилов.
Киллинговая способность фагоцитов реализуется благодаря кислородзависимым и кислороднезависимым микробоцидным механизмам.
Кислородзависимые микробоцидные механизмы реализуются при помощи респираторного взрыва фагоцитов, который обычно сопутствует фагоцитозу (212, 213, 247, 271, 345). Ключевую роль в этом процессе играет НАДФН-оксидаза - мембраносвязанная мультикомпонентная окислительно-восстановительная система, состоящая из ФАД - содержащего флавопротеина, цитохрома b558 и убихинона (213, 236, 411). Активация НАДФН - оксидазы (например, хемоаттрактантами) приводит к переносу е - с цитозольного НАДФН на О2 с образованием О2 (рисунок 1). Микробоцидная активность О2 невелика (226), однако, он служит пусковым звеном реакций, приводящих к образованию других АФК.
Цитохром С-оксидаза
ФлО
КСО
НАДФН-оксидаза реакция Фентона R
e e Fe2+ Fe3+ E
О2 О2 Н2О2 ОН Н2О
2H+ ОН H+
СОД ГПО,
пероксидазы
каталаза
МПО, ЭПО
Cl, Br, I, SCN ОВr, OСl
O21 OSCN, OI
Рисунок 1. Основные пути и ферменты образования, конверсии и утилизации АФК (62, 431). Обозначения: СОД - супероксиддисмутаза, МПО - миелопероксидаза, ЭПО - эозинофильная пероксидаза, ГПО - глутатионпероксидаза, КСО - ксантиноксидаза, ФлО - флавиновые оксидазы
Кроме того, О2 реализует цитотоксическое и иммунорегуляторное действие фагоцитов: окисляет фосфолипиды мембран и липопротеиды сыворотки, что приводит к образованию цитотоксинов (232), участвует в наработке хемоаттрактантов (26), усиливает пролиферацию лимфоцитов (30), синтез РНК и белка в эндотелиальных клетках (303).
Н2О2 относят к окислителям средней силы, закисляя среду в фагосоме, она вызывает гибель некоторых штаммов бактерий (333). Показано, что Н2О2 обладает цитотоксическим действием для фибробластов, гепатоцитов, эндотелиальных клеток (201, 384, 400). В высоких концентрациях Н2О2 повреждает Сu, Zn - СОД (387).
Гидроксильный радикал - наиболее реакционноспособная АФК, поскольку может разрывать любую С - С или С - Н связь. Генерация ОН активированными фагоцитами лимитируется наличием в среде Fe2+ (218, 385). ОН участвуют в микробоцидном и цитотоксическом действии гранулоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов (257, 362, 380), ингибируют действие С5 (425), повреждают ДНК и другие клеточные структуры (234).
Гипогалоиды - важный компонент микробоцидного потенциала фагоцитов. Основным продуктом МПО является НОСl, а ЭПО - HOBr и HOI (107, 356). Причем пероксидазная активность эозинофилов выше, чем у нейтрофилов (280, 398). Выявлено, что НОСl ингибирует клеточное деление, синтез нуклеиновых кислот и белков в E. Coli (342). Гипогалоиды способны как прямо разрушать клетки - мишени, мобилизуя Zn2+ из металлопротеинов (265), так и опосредованно, инактивируя б1 - антитрипсин (430).
Синглетный кислород (О21) возникает как сопутствующий продукт при генерации и утилизации других АФК. Показано участие О21 в цитотоксическом действии фагоцитов - индукции разрывов ДНК плазмид и бактериофагов (249).
Кроме того, в активированных макрофагах и гранулоцитах синтезируется оксид азота (NO). Образование NO макрофагами стимулируется бактериальными липополисахаридами, ИФНг, ТНФб, ТНФв, а подавляется ИЛ - 4 (203). Полагают, что синтез NO в фагоцитах связан с ингибированием пролиферации лимфоцитов, микробоцидным и противоопухолевым действием (254, 338). NO снижает адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов (267). Образование NO фагоцитами позволяет действовать на микроорганизмы, имеющие защиту от О2.
Показано, что NO сам способен угнетать генерацию О2 фагоцитами, ингибируя НАДФН - оксидазу (277). Взаимодействие NO с О2 приводит к образованию стабильного аниона пероксинитрита (ONOO), который способен индуцировать процессы ПОЛ в мембранах (379), окислять тиолы и тиоэфиры (313).
Кислороднезависимые микробоцидные механизмы фагоцитов включают лактоферрин, лизоцим, B/PI (бактерицидный/ повышающий проницаемость белок), дефенсины, семейство CAP-37 белков и другие катионные белки.
Благодаря катионному заряду своих молекул они активно взаимодействуют по электростатическому механизму с отрицательно заряженными структурами (липополисахариды, фосфолипиды, тейхоевые кислоты) поверхности бактерии, грибов и оболочечных вирусов, реализуя микробоцидное действие. B/PI, имея высокое структурное сходство с ЛПС бактерий, связывает и угнетает распознавание последнего и тем самым блокирует синтез эндогенных пирогенов (415, 416, 429, 430, 433).
У человека описано 4 различных молекулы дефенсинов нейтрофильного происхождения: HNP - 1, HNP - 2, HNP - 3, HNP - 4 (252). Показана способность дефенсинов увеличивать экспрессию СД 11в, СД 11с на поверхности нейтрофильных гранулоцитов и увеличивать их адгезию. Отмечена хемотаксическая активность дефенсинов (372, 412). Дефенсины ингибируют продукцию О2- в процессе фагоцитоза комплемент - опсонизированных частиц зимозана, но не влияют на генерацию О2- при фагоцитозе IgG - опосредованного латекса и активацию нейтрофилов формилсодержащими пептидами. Продемонстрирована способность дефенсинов значительно увеличивать проницаемость сосудов путем непосредственного взаимодействия с их стенками и через предварительное освобождение гистамина из тучных клеток (441).
Лактоферрин также повышает адгезивность и хемотаксис нейтрофилов, обладает опсонизирующей способностью для макрофагов и влияет на процесс грануломоноцитопоэза в костном мозге (224, 337, 366).
Таким образом, КБ и полипептиды гранулоцитов (пероксидаза, лактоферрин, бактерицидный проницаемость увеличивающий белок, эластаза, катепсин G, лизоцим, дефенсины, протегрины и структурно - родственные им полипептиды) являются физиологически активными веществами, участвующими в реализации и обеспечении взаимодействия защитных реакций при фагоцитозе и воспалении (75, 76, 91, 264, 270, 272, 273, 348, 402, 436).
Похожие статьи
-
Реализация функциональной активности фагоцитирующих клеток находится, в том числе, под контролем различных отделов нервной системы и регуляторных...
-
РОФ - функционально разнородная группа белков, способных быстро изменять свою концентрацию при различных нарушениях гомеостаза независимо от природы и...
-
На первом этапе эксперимента к цельной крови добавляли растворы Цп различных концентраций (мкг/мл): 100,0; 200,0; 300,0; 400,0; 600,0; что...
-
Влияние церулоплазмина на количественный состав и фагоцитарную функцию лейкоцитов при асептическом воспалении Воспалительные процессы различной этиологии...
-
Введение - Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях
Актуальность исследования. Регуляция количественного состава и функциональной активности фагоцитирующих клеток является актуальной проблемой современной...
-
Первой группе интактных животных Цп вводили внутрибрюшинно однократно в дозе 30 мг/кг. 30 мг/кг - доза, составляющая 75% от физиологической концентрации...
-
Для изучения влияния Цп на процессы генерации АФК фагоцитами в условиях in vitro использовали цельную кровь здоровых людей - доноров крови, так как...
-
При лейкоцитозе в ответ на введение пирогенала нами отмечено изменение функциональной активности лейкоцитов. В контрольной группе, по данным ХЛ -...
-
Влияние церулоплазмина на количественный состав лейкоцитов при "невоспалительных" лейкоцитозах На предыдущем этапе работы было показано, что Цп способен...
-
Одним из представителей РОФ третьего эшелона является Цп - исключительно активный гликопротеин 2 - глобулиновой фракции сыворотки крови человека и высших...
-
Лейкоцитозы и лейкопении - Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях
Реализация неспецифической защиты организма зависит не только от функциональной активности фагоцитирующих клеток, но и от их количественного...
-
Адгезивную способность лейкоцитов изучали по их способности прилипать к эндотелию сосудистой стенки по разработанной оригинальной методике. У крысы под...
-
Эксперименты выполнены на 350 белых беспородных крысах и крови 100 здоровых людей - доноров областной станции переливания крови. Все исследования на...
-
Выражаю благодарность научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Людмиле Владимировне Кривохижиной за помощь в планировании и организации...
-
На следующем этапе исследования у нас возник вопрос о возможности влияния Цп на изменение функциональной активности лейкоцитов при воспалении на...
-
Определение активности церулоплазмина. Активность Цп определяли по методу Тэна Э. В. (175). В пробирку вносили 0,1 мл сыворотки крови, 1 мл 0,4М...
-
Обмен белков в организме человека - Строение, функции и значение белков
Важный критерий пищевой ценности белков - доступность аминокислот. Аминокислоты большинства животных белков полностью высвобождаются в процессе...
-
Обмен белков - Роль белков в организме
Аминокислоты, образовавшиеся после расщепления белков в пищеварительном тракте, всасываются в кровь. В кровь всасывается также незначительное количество...
-
Механизмы апоптоза - Радиационный апоптоз и некроз клеток облученного организма
Развитие и функционирование многоклеточных организмов подразумевает равновесие между синтезом и распадом молекул, их окислением и восстановлением,...
-
Роль ферментов в жизнедеятельности животных, растений и микроорганизмов колоссальна. Благодаря каталитической функции разнообразные ферменты обеспечивают...
-
Роль трансформации при литической инфекции - Строгие постулаты Коха
Согласно общепринятым взглядам, способность вируса вызывать заболевание - это всего лишь побочный эффект работы механизмов, лежащих в основе размножения...
-
Итак, материальная, физико-химическая сущность жизни проявляется, прежде всего, в непрерывном обмене веществ и энергии, который происходит между живой...
-
Углеводы - Анализ пищевых веществ, необходимых для организма человека
Это органические соединения, состоящие из углерода, водорода и кислорода, синтезирующиеся в растениях из углекислоты и воды под действием солнечной...
-
Особенности питания растущего организма - Возрастная биохимия
Обязательным условием нормального роста и развития организма, повышения уровня физической работоспособности, профилактики заболеваний является...
-
Введение, Белки - Анализ пищевых веществ, необходимых для организма человека
Организм человека состоит из белков (19,6 %), жиров (14,7 %), углеводов (1 %), минеральных веществ (4,9 %), воды (58,8 %), Он постоянно расходует эти...
-
Введение - Биосинтез белков. Ген и его роль в синтезе белков
Способность клеток поддерживать высокую упорядоченность своей организации в хаотичной Вселенной зависит от генетической информации, которая реализуется,...
-
Заключение - Радиационный апоптоз и некроз клеток облученного организма
Итак, апоптоз завершается потерей целостности, фрагментацией клетки. Хроматин - главный ядерный компонент, состоящий из ДНК и белков, уплотняется, а ядро...
-
В каждом организме (животном, растительном или микробной клетке) все время происходят сложные процессы превращения веществ. Велика роль в этих процессах...
-
Цитогенетические исследования в 20--30-х гг. 20 в. свидетельствовали о том, что передача и хранение наследственных признаков связаны с хромосомами,...
-
Заключение - Концепция взаимодействия энтеросорбентов с внутренней средой организма
Радиобиология решает практические вопросы радиационной гигиены, проблемы отдаленных последствий действия на живые организмы ионизирующих излучений. Одно...
-
Гормональная регуляция углеводного, липидного, белкового и водно-солевого обмена - Понятие гормонов
Основные энергетические ресурсы живого организма -- углеводы и жиры обладают высоким запасом потенциальной энергии, легко извлекаемой из них в клетках с...
-
Антибиотики - вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов, т. е. АБ активны только против микробов при сохранении...
-
Физиология почек - Анатомия и физиология почек
Образование мочи Почки потребляют 9% кислорода из общего его количества, используемого организмом. Высокая интенсивность обмена веществ в почках...
-
Нормальная жизнедеятельность клеток организма возможна только при условии постоянства его внутренней среды. Истинной внутренней средой организма является...
-
Ядро осуществляет две группы общих функций: одну, связанную собственно с хранением генетической информации, другую - с ее реализацией, с обеспечением...
-
Обмен белков - Питательные вещества
После расщепления белков в пищеварительном тракте образовавшиеся аминокислоты всасываются в кровь. В кровь всасывается также незначительное количество...
-
Ауксины - Клетка как осмотическая система. Электрон-транспортная цепь митохондрий. Фитогормоны роста
Ауксины -- это вещества индольной природы. Основным фитогормоном типа ауксина является B -индолилуксусная кислота (ИУК). Открытие ауксинов связано с...
-
Экспрессия генов - Экспрессия генов
Экспрессия генов -- это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена (последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный...
-
Молекулярные механизмы регуляции клеточной смерти - Биологические механизмы жизненного цикла клетки
Апоптоз - многоэтапный процесс. Первый этап - прием сигнала, предвестника гибели в виде информации, поступающей к клетке извне или возникающей в недрах...
-
Человеческий организм представляет собой единое целое, в котором все отдельные системы и органы развиваются и функционируют во взаимной зависимости и...
Обзор литературы, Фагоциты как центральное звено неспецифической защиты организма - Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях