Лиганды каннабиноидных рецепторов - Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vintro

N-арахидоноилдофамин

Все агонисты CBR принято подразделять на растительные (фитоканнабиноиды), эндогенные и синтетические. Среди фитоканнабиноидов (рис. 1), в состав которых входит более 60 соединений, полученных из растения C. sativa, Впервые выделенным и наиболее хорошо изученным является Д9-тетрагидроканнабинол (ТГК), который отвечает за психоактивные эффекты экстрактов конопли и является агонистом обоих типов CBR. Другой фитоканнабиноид, каннабидиол, не является лигандом CBR, однако он оказывает значительное каннабимиметическое действие, проявляя антиоксидантные свойства, ингибируя деградацию анандамида и, возможно, взаимодействуя с другими, пока не изученными, CBR.

Наиболее известными эндогенными лигандами CBR (рис. 2) в настоящее время являются анандамид (АNА) и 2-арахидоноилглицерин (2- AG). Среди других ЭК выделяют ноладиновый эфир (2- арахидоноилглицерил эфир), виродамин и N-арахидоноилдофамин (N-ADA), однако их биологическая роль и биохимические характеристики в значительной степени остаются неизученными (Pertwee, 2006).

химическая структура фитоканнабиноидов (szabo, 2008)

Рисунок 1 Химическая структура фитоканнабиноидов (Szabo, 2008)

Наиболее известными эндогенными лигандами CBR (рис. 2) в настоящее время являются анандамид (АNА) и 2-арахидоноилглицерин (2- AG). Среди других ЭК выделяют ноладиновый эфир (2- арахидоноилглицерил эфир,), виродамин и N-арахидоноилдофамин (N-ADA), однако их биологическая роль и биохимические характеристики в значительной степени остаются неизученными (Pertwee, 2006). Различные канабиноиды проявляют различную аффинность к разным типам CBR: некоторые являются агонистами преимущественно CBR-1 (N-ADA, АNА, ноладиновый эфир), другие представляют собой неселективные агонисты обоих типов CBR (2-AG, виродамин и др.) (Bisogno et al., 2000; Howlett et al., 2004; Massi et al, 2008; Szabo, 2008).

Синтетические лиганды CBR характеризуются большим разнообразием химического состава. Обычно их подразделяют на следующие категории: классические каннабиноиды, сохраняющие трициклическую дитерпеновую структуру ТГК (HU-210, HU-234, каннабидиол и т. д.), неклассические каннабиноиды (CP55940, CP47497, CP55244), аминоалкилиндолы (WIN 55.212- 2 и селективные агонисты CBR-1) и эйкозаноиды, которые метаболически более устойчивы и обладают большей селективностью, чемклассические каннабиноиды (O-1861, O-585, и O-689) (Szabo, 2008; Palazuelos et al., 2006).

химическая структура эндогенных лигандов каннабиноидных рецепторов (szabo, 2008)

Рисунок 2 Химическая структура эндогенных лигандов каннабиноидных рецепторов (Szabo, 2008)

N-ADA относится к группе N-ацилдофаминов (амидов длинноцепочечных жирных кислот) и представляет собой амид арахидоновой кислоты с дофамином (Bobrov et al., 2008). Изначально N-ADA был синтезирован для изучения эндованилоидной системы из-за его сходства с капсаицином (агонистом TRPV1), в котором молекула дофамина также сопряжена с арахидоновой кислотой. Затем его определили, как эндогенное соединение, которое синтезируется в основном в стриатуме, черной субстанции, гиппокампе, мозжечке и является агонистом СВR (Huang et al., 2002). Было показано, что он в 40 раз селективнее связывается с CBR-1, чем с CBR-2, и практически не связывается с дофаминовыми рецепторами (Bisogno et al., 2000). Поскольку N-ADA также активирует и TRPV1 (Caterina, Julius, 2001; van der Stelt, Di Marco, 2004; Bradshow, Walker, 2005), его характеризуют как CBR-1/TRPV1 гибридный лиганд. Было показано, что связывание N-ADA с TRPV1 и CBR-1 приводит к деполяризации мембраны и повышению концентрации внутриклеточного кальция ([Ca2+]i) в дорсальных ганглиях (Huang et al., 2002; Sagar et al., 2004). Однако рядом других исследователей кальциевый ответ на действие N-ADA или капсаицина в культурах нейронов гиппокампа не обнаружен (Crawford et al., 2009). Показано, что в гиппокампе N-ADA усиливает тормозные процессы за счет стимуляции ГАМК-ергической передачи (Huang et al., 2002).

N-ADA при связывании с CBR-1 в присутствии антагониста TRPV1, IRTX, в концентрации 10 мкМ тормозит выброс глутамата из пресинаптических терминалей дофаминергических нейронов черной субстанции, и, напротив, усиливает выброс глутамата при связывании с TRPV1 в присутствии антагониста CBR-1 АМ 281 (Marinelli et al., 2007). Авторами было показано, что для эффективного связывания с TRPV1 необходимо участие мембранного транспортера эндоканнабиноидов (EMT), что объясняется расположением связывающего сайта. Следует отметить, что в отсутствие антагонистов CBR-1 или TRPV1, высвобождение глутамата нейронами черной субстанции существенно не изменялось, что, очевидно, связано с одновременной стимуляцией рецепторов обоих типов.

Кроме регуляции синаптической передачи, N-ADA индуцирует термальную гипералгезию, стимулирует спонтанную и термически вызванную активность в спинальных ноцицептивных нейронах и оказывает действие на сократительную активность гладких мышц за счет активации TRPV1, а также проявляет сосудорасширяющее действие, активируя как CBR-1, так и TRPV1 мелких сосудов брыжейки (Price et al, 2004; O'Sullivan et al, 2004; Huang and Walker, 2006).

При парентеральном введении животным N-ADA в концентрациях 1-10 мг/кг вызывает классическую каннабиноидную тетраду (гипотермия, анальгезия, снижение локомоторной активности и каталепсия), действуя, так же, как и классический агонист CBR-1. Этот эффект блокируется антагонистом CBR-1, но не блокируется антагонистами дофаминовых рецепторов (Bisogno et al., 2000).

Таким образом, N-ADA может действовать как про-, так и эндоканнабиноид, в зависимости от того, взаимодействует ли он с TRPV1 или CBR-1, соответственно.

Похожие статьи




Лиганды каннабиноидных рецепторов - Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vintro

Предыдущая | Следующая