Биосинтез и деградация эндоканнабиноидов - Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vintro

Каннабиноиды синтезируются и реализуются локально On demand (по требованию). Таким образом, уровень их генерации не является постоянным, а кинетика их деградации является основным фактором их активности. В естественных условиях, как полагают, синтез анандамида происходит путем ферментативного гидролиза фосфолипазой D мембранного предшественника - N-арахидоноил фосфотидилэтаноламина (Schmid et al., 1983; Deutsch, Chin, 1993). N-арахидоноил фосфотидилэтаноламин формируется путем ферментативного переноса арахидоновой кислоты из sn-1 положения мембранного фосфотидилхолина на аминогруппу фосфотидилэтаноламина (Cadas et al., 1997; Sugiura et al., 2002). Никаких конкретных трансацилаз, катализирующих данный процесс, на сегодняшний день не идентифицировано, однако некоторым исследователям удалось клонировать специфичную для N-арахидоноил фосфотидилэтаноламина фосфолипазу D (Okamoto et al., 2004). Возможны и другие варианты синтеза анандамида. Так, например, в желудке секреторная фосфолипаза А2 может катализировать конверсию N-ацил фосфотидилэтаноламина в N-ацил лизофосфотидилэтаноламид. Далее под действием лизофосфолипазы D образуются соответствующие N-ацилэтаноламиды, в том числе, анандамид (Sun et al., 2005). Другой альтернативный путь был описан в RAW246.7- макрофагах, где происходит гидролиз N-арахидоноил фосфотидилэтаноламина до фосфоанандамида с участием фосфолипазы С и дальнейшим действием фосфатазы (Liu et al., 2006).

Для N-ADA предполагались два возможных пути биосинтеза. Первый возможный путь - это прямое сопряжение арахидоновой кислоты и дофамина, а другой - через метаболизм предполагаемого N - арахидоноилтирозина (NA-тирозин) (рис. 3).

два предполагаемых метаболических пути биосинтеза n-ada (hu et al., 2009)

Рисунок 3 Два предполагаемых метаболических пути биосинтеза N-ADA (Hu et al., 2009)

Показано, что NA-тирозин не является промежуточным продуктом в ходе биосинтеза N-ADA, который синтезируется в первую путем ферментативного сопряжения арахидоновой кислоты с дофамином (Hu et al., 2009). Хотя это сопряжение, вероятно, включает в себя комплекс ферментов, показано прямое участие гидролазы амидов жирных кислот в биосинтезе N - ADA.

Эндоканнабиноиды не хранятся в синаптических везикулах, как другие нейротрансмиттеры. Напротив, они, благодаря своей липидной природе, через постсинаптическую мембрану попадают в синаптическую щель, где связываются с соответствующими рецепторами, часто расположенными пресинаптически.

Таким образом, ЭК могут выступать в качестве сигнальных молекул. Дальнейшие сигнальные пути, опосредуемые CBR, приводят к ингибированию реализации нейромедиаторов, главным образом ГАМК или глутамата, таким образом, ретроградно модулируя синаптическую передачу (Gуmez-Ruiz et al., 2007).

Чтобы прекратить влияние ЭКС, эндогенные лиганды СВR, как и другие нейротрансмиттеры, должны быть инактивированны. Эта инактивация происходит в 2 этапа: ЭК должны быть транспортированы в клетку, возможно, специальной транспортной системой, а затем гидролизованы под действием специальных ферментов (Bari et al., 2006). Анандамид гидролизуется до двух компонентов (арахидоновой кислоты и этаноламина) под действием гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК, FAAH), а 2-арахидоноилглицерол - до арахидоновой кислоты и глицерина под действием моноацилглицероллипазы (МАГЛ, MAGL) (Dinh et al., 2002).

В 1994 г. было обнаружено, что захват анандамида обратно в клетку происходит путем облегченной диффузии (Di Marzo et al., 1994), и что этот процесс зависит от ряда факторов (температуры, чувствительности к субстрату, насыщаемости). Также была показана его независимость от ионных градиентов и гидролиза АТФ, однако возможно влияние оксида азота (Maccarrone et al., 2000). Хотя в последние годы было предпринято немало попыток идентификации специфического транспортера ЭК, его природа до сих пор остается не известной, что порождает все новые споры о его существовании (Glaser et al., 2003). На сегодняшний день, как правило, принято считать, что движение анандамида через клеточную мембрану - процесс насыщаемый, а также предложены различные механизмы поглощения анандамида, в том числе облегченная диффузия (Fegley et al., 2004), простая диффузия с ГАЖК-опосредованным расщеплением анандамида, простая диффузия с внутриклеточной секвестрацией анандамида, или эндоцитоз (McFarland et al., 2004). В отличие от анандамида, об обратном захвате 2-AG практически ничего не известно. Некоторые авторы предполагают, что он попадает в клетку опосредованно специальным транспортером, другие - что использует транспортер анандамида (Bisogno et al., 2000), либо это происходит путем простой диффузии (Beltramo, Piomelli, 2000).

В дополнение к основным ферментам, в процессе утилизации анандамида и 2-AG могут участвовать различные оксигеназы, например, липоксигеназа, цитохром Р450, циклооксигеназа, превращая ЭК в соответствующие соединения простагландина (van der Stelt et al., 2002). Физиологическая роль данных реакций пока не ясна.

Похожие статьи




Биосинтез и деградация эндоканнабиноидов - Антигипоксическое и нейропротекторное действие N-арахидоноилдофамина при моделировании острой гипоксии in vivo и in vintro

Предыдущая | Следующая