Анализ ассоциаций изученных tagSNPs генов LEP и ACVR2A с развитием отдельных клинических форм гестоза. - Анализ ассоциаций tagSNPs и гаплотипов генов LEP и ACVR2A с развитием гестоза в популяциях русских и якутов

В настоящей работе также был проведен сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизмов генов LEP и ACVR2A междеу контрольными группами и группами пациенток с гестозом различной степени тяжести в популяциях русских и якутов. Результаты приведены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6 - Распределение частот генотипов и аллелей по исследованным полиморфизмам генов LEP и ACVR2A в популяции русских

Исследуемые полиморфизмы (гены)

Гестоз тяжелый N=86

Гестоз легкой и средней степени тяжести N=74

Контроль N=160

Rs 2167270(LEP)

Частоты генотипов, %

AA

17,2

16,2

8,8

AG

46,0

26,5

35,6

GG

36,8

57,4

55,6

Частота аллеля, %

A

40,2

29,4

26,6

Уровень значимости р для критерия ч^2 с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=9,08

Р=0,01

Ч2=3,64

Р=0,016

Для аллелей

Ч2=9,87

P=0,002

Ч2=0,39

P=0,53

Rs 2278815 (LEP)

Частоты генотипов, %

AA

20,9

39,7

28,8

AG

51,2

39,7

48,1

GG

27,9

20,6

23,1

Частота аллеля, %

G

53,5

40,4

47,2

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=1,94

P=0,38

Ч2=2,67

P=0,26

Для аллелей

Ч2=1,78

P=0,18

Ч2=1,75

P=0,12

Rs 11763517(LEP)

Частоты генотипов, %

СС

29,9

19,7

17,0

CT

37,7

45,5

51,6

TT

32,5

34,8

31,4

Частота аллеля, %

T

51,3

57,6

57,2

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=6,22

P=0,004

Ч2=0,71

P=0,7

Для аллелей

Ч2=1,48

P=0,22

Ч2=0,0

P=0,95

Rs 2071045(LEP)

Частоты генотипов, %

СС

2,4

1,5

5,2

CT

37,6

32,4

35,1

TT

60,2

66,2

59,7

Частота аллеля, %

T

78,9

82,4

77,3

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=1,07

P=0,58

Ч2=2,03

P=0,36

Для аллелей

Ч2=0,17

P=0,68

Ч2=1,46

P=0,23

Rs 3828942 (LEP)

Частоты генотипов, %

AA

28,4

23,9

21,4

AG

49,4

70,1

50,3

GG

21,2

6,0

28,3

Частота аллеля, %

G

45,9

41,0

53,5

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=2,57

P=0,28

Ч2=14,28

P=0,0008

Для аллелей

Ч2=2,54

P=0,11

Ч2=5,81

P=0,002

Rs 1014064 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

AA

37,3

38,2

45,0

AG

47,0

42,6

41,6

GG

15,7

19,1

13,4

Частота аллеля, %

G

39,2

40,4

34,2

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=1,27

P=0,53

Ч2=1,5

P=0,47

Для аллелей

Ч2=1,12

P=0,29

Ч2=1,56

P=0,21

Rs 17742342 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

AA

59,8

75,0

75,0

AC

39,1

25,0

25,0

CC

1,1

0,0

0

Частота аллеля, %

C

20,7

12,5

12,5

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=7,45

P=0,02

Ч2=0,0

P=1

Для аллелей

Ч2=5,81

P=0,02

Ч2=0,0

P=1

Rs 2161984 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

AA

11,9

19,7

12,8

AG

48,8

37,9

41,6

GG

39,3

42,4

45,6

Частота аллеля, %

A

36,3

38,6

33,6

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=1,16

P=0,56

Ч2=1,75

P=0,42

Для аллелей

Ч2=0,36

P=0,55

Ч2=1,04

P=0,31

Rs 10497025 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

CC

50,0

53,0

57,2

CG

41,7

34,8

35,5

GG

8,3

12,1

7,2

Частота аллеля, %

G

19,2

29,5

25,0

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=1,14

P=0,56

Ч2=1,41

P=0,49

Для аллелей

Ч2=0,96

P=0,33

Ч2=0,98

P=0,32

Примечание: N - количество индивидов в группе. * - значение критерия 2 с поправкой Йейтса и уровень значимости р получены при сравнении частот аллелей или генотипов контрольной группы и группы больных гестозом. Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (р<0,05).

Таблица 7 - Распределение частот генотипов и аллелей по исследованным полиморфизмам генов LEP и ACVR2A в популяции якутов

Исследуемые полиморфизмы (гены)

Гестоз тяжелый N=95

Гестоз легкой и средней степени тяжести N=115

Контроль N=130

Rs 2167270(LEP)

Частоты генотипов, %

AA

6,2

10,8

10,8

AG

36,7

28,5

28,5

GG

57,2

60,7

60,8

Частота аллеля, %

A

24,5

28,0

25,5

Уровень значимости р для критерия ч^2 с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=0,02

Р=0,9

Ч2=7,33

Р=0,03

Для аллелей

Ч2=2,69

P=0,26

Ч2=1,25

P=0,26

Rs 2278815 (LEP)

Частоты генотипов, %

AA

38,9

48,3

55,7

AG

43,2

39,0

30,3

GG

17,9

12,7

13,9

Частота аллеля, %

G

39,5

32,2

29,1

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=6,09

P=0,05

Ч2=2,0

P=0,37

Для аллелей

Ч2=5,15

P=0,02

Ч2=0,54

P=0,46

Rs 11763517(LEP)

Частоты генотипов, %

СС

5,9

2,6

17,0

CT

18,8

25,9

51,6

TT

75,3

71,5

31,4

Частота аллеля, %

T

84,7

84,5

57,2

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=2,89

P=0,24

Ч2=0,01

P=0,99

Для аллелей

Ч2=0,0

P=0,99

Ч2=0,0

P=0,95

Rs 2071045(LEP)

Частоты генотипов, %

СС

44,8

39,3

5,2

CT

37,9

46,2

35,1

TT

17,2

14,5

59,7

Частота аллеля, %

T

36,2

37,6

77,3

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=3,62

P=0,16

Ч2=0,96

P= 0,62

Для аллелей

Ч2=1,21

P=0,27

Ч2=1,46

P=0,23

Rs 3828942 (LEP)

Частоты генотипов, %

AA

57,3

56,9

21,4

AG

38,5

38,8

50,3

GG

4,2

4,3

28,3

Частота аллеля, %

G

23,4

23,7

53,5

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=0,71

P=0,7

Ч2=0,83

P=0,66

Для аллелей

Ч2=0,01

P=0,92

Ч2=0,03

P=0,86

Rs 1014064 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

AA

37,5

40,8

45,0

AG

50,0

48,3

41,6

GG

12,5

10,8

13,4

Частота аллеля, %

G

37,0

35,0

34,2

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=0,14

P=0,93

Ч2=0,91

P=0,63

Для аллелей

Ч2=0,1

P=0,75

Ч2=0,84

P=0,36

Rs 17742342 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

AA

90,3

93,3

75,0

AC

9,7

6,7

25,0

CC

0,0

0,0

0

Частота аллеля, %

C

4,8

3,4

12,5

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=0,33

P=0,85

Ч2=2,04

P=0,36

Для аллелей

Ч2=0,31

P=0,58

Ч2=1,94

P=0,37

Rs 2161984 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

AA

14,0

10,2

12,8

AG

47,3

46,6

41,6

GG

38,7

43,2

45,6

Частота аллеля, %

A

37,6

33,5

33,6

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=0,28

P=0,87

Ч2=1,97

P=0,37

Для аллелей

Ч2=0,17

P=0,68

Ч2=1,88

P=0,17

Rs 10497025 (ACVR2A)

Частоты генотипов, %

CC

88,0

84,5

57,2

CG

12,0

11,2

35,5

GG

0

4,3

7,2

Частота аллеля, %

G

6,0

9,9

25,0

Уровень значимости р для критерия с поправкой Йейтса,*

Для генотипов

Ч2=1,59

P=0,45

Ч2=3,29

P=0,19

Для аллелей

Ч2=1,25

P=0,26

Ч2=0,12

P=0,73

Примечание: N - количество индивидов в группе. * - значение критерия 2 с поправкой Йейтса и уровень значимости р получены при сравнении частот аллелей или генотипов контрольной группы и группы больных гестозом. Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (р<0,05).

При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов по изученным полиморфизмам генов LEP и ACVR2A между больными гестозом разной степени тяжести и контрольной группы были установлены статистически значимые отличия в популяции русских по полиморфизмам rs3828942, rs2167270 гена LEP (рис. 18, 19) и rs17742342 гена ACVR2A (рис. 20). Показано, что носительство предкового аллеля G (OR=0,61; Cl: 0,40 - 0,91 ) и варианта GG (OR=0,16; Cl: 0,06 - 0,47 ) обладает протективным эффектом относительно гестоза легкой и средней степени тяжести, а алель А(OR=2,17; Cl: 0,99 - 4,74 ) и генотип АА (OR=1,86; Cl: 1,26 - 2,75)rs2167270 (LEP), а так же аллель С (OR=5,57; Cl: 0,22 - 138,12) и генотип СС (OR=1,83; Cl: 1,11 - 2,99) rs17742342 (ACVR2A) значительно повышают риск развития гестоза тяжелой формы.

распределение частот аллелей и генотипов rs3828942 (lep) у пациенток с легкой и средней степени тяжести гестозом и у женщин с физиологической беременностью из популяции русских

Рисунок 18 - Распределение частот аллелей и генотипов rs3828942 (LEP) у пациенток с легкой и средней степени тяжести гестозом и у женщин с физиологической беременностью из популяции русских.

Примечание: * отмечены статистически значимые отличия

распределение частот аллелей и генотипов rs2167270 (lep) у пациенток с тяжелой формой, легкой и средней степени тяжести гестозом и у женщин с физиологической беременностью из популяции русских

Рисунок 19 - Распределение частот аллелей и генотипов rs2167270 (LEP) у пациенток с тяжелой формой, легкой и средней степени тяжести гестозом и у женщин с физиологической беременностью из популяции русских

Примечание: * отмечены статистически значимые отличия

распределение частот аллелей и генотипов rs17742342 (acvr2a) у пациенток с тяжелой, легкой и средней степени тяжести гестозом и у женщин с физиологической беременностью из популяции русских

Рисунок 20 - Распределение частот аллелей и генотипов rs17742342 (ACVR2A) у пациенток с тяжелой, легкой и средней степени тяжести гестозом и у женщин с физиологической беременностью из популяции русских.

Примечание: * отмечены статистически значимые отличия

Лептин циркулирует в крови в виде свободного гормона или в связанном состоянии, в основном с экстрацеллюлярной частью растворимого рецептора лептина (LEPR). Рецепторы лептина присутствуют не только в гипоталамусе, но и в периферических органах и тканях (жировой печени, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, яичниках, предстательной железе, плаценте, почках, легких). Показано, что точечные мутации в гене рецептора к лептину приводят к нарушению сплайсинга и блокируют экспрессию длинной формы рецептора [148]. При такой мутации рецептора нарушается проведение гормонального сигнала. Единичная точечная замена (полиморфизм Gln223Arg) гена LEPR приводит к аминокислотной замене и, как следствие, к изменению функциональных особенностей рецептора [122]. В работе J. Rigo и др. оценивали связь полиморфизма LEPR Gln223Arg у женщин с диагнозом "преэклампсия" [122].

GWLS в семьях из Австралии, Новой Зеландии, и Исландии позволили установить локус, отвечающий за развитие преэклампсии, на хромосоме 2q22-23[112, 113, 68].Таким образом ACVR2A был описан как предпологаемый ген кандидат. Также в нескольких исследованиях было установлено, что преэклампсия связана с повышением уровня активина в сыворотке крови матери. Исходя из этих данных было выдвинуто предположение, что дисбаланс экспрессии ACVR2A может влиять на концентрацию активина и следовательно на такие процессы как инвазия трофобласта и ремодернизация спиральных артерий[88, 112, 113]. Дисбаланс экспрессии рецептора, а именно, снижение экспрессии ACVR2A может вызвать повышение урованя активина в сыворотке крови. Гипотетически, именно этот механизм приводит к нарушению работы иммунной системы, а следовательно к разбалансировке работы противовоспалительного звена[133].

Похожие статьи




Анализ ассоциаций изученных tagSNPs генов LEP и ACVR2A с развитием отдельных клинических форм гестоза. - Анализ ассоциаций tagSNPs и гаплотипов генов LEP и ACVR2A с развитием гестоза в популяциях русских и якутов

Предыдущая | Следующая